厉害了！交大学者运用孟德尔随机化中介分析登上Nature子刊！

GWAS+孟德尔随机化拿下21+SCI

2024年6月17日，上海交通大学的研究团队在顶级医学期刊《Nature Human Behaviour》IF21.4上发表了一篇重要研究论文。论文题为《Mendelian randomization evidence for the causal effect of mental well-being on healthy aging》。研究团队利用双样本孟德尔随机化的方法，系统性地评估了心理幸福感对遗传独立衰老表型（aging-GIP）的因果影响。这项研究为心理幸福在促进健康衰老中的关键作用提供了坚实的科学证据。

题目：Mendelian randomization evidence for the causal effect of mental well-being on healthy aging

杂志：Nature Human Behaviour

影响因子：IF=21.4

中科院分区：心理学一区

发表时间：2024年6月

一、研究设计

研究数据来源于全基因组关联研究（GWAS）数据，最终纳入5个心理健康特征、1个协变量、106个候选介质和6个衰老表型。

1. 心理健康特征包括：幸福感、生活满意度、积极情绪、神经质和抑郁症状。

2. 协变量为社会经济指标，包括：收入、教育和职业。

3. 研究包含106个候选中介因素，包括：23个生活方式因素、10个行为和表现、20个身体功能特征和53种疾病，以探索这些因素在幸福感与衰老基因独立表型（衰老-GIP）之间的因果关系。

4. 衰老表型包括：基因独立的衰老表型（衰老-GIP）及其组成部分（如弹性、自评健康、健康跨度、父母寿命和个人寿命）。

二、方法学

阶段1：

使用单变量MR（UVMR）和多变量MR（MVMR）评估心理健康特征与衰老表型之间的因果关系，确定这些因果效应是否独立于社会经济地位（SES）。

阶段2：

筛选了106个候选中介因素，包括23个生活方式因素、10个行为和表现、20个身体功能相关特征和53种疾病，评估幸福谱系与衰老-GIP之间的因果关系，并使用两步MR量化每个中介的个体效应。

数据来源：

所有总结性GWAS数据均来自欧洲血统的个体，除冠心病（CHD）和心肌梗死（MI）数据来自77%欧洲血统的混合人群。为避免潜在的种群分层偏倚，使用了FinnGen的CHD和MI数据进行验证。

统计分析：

1. LDSC回归分析：使用LDSC回归计算SES指标、心理健康特征和衰老表型之间的遗传相关性。

2. UVMR和MVMR分析：评估每个心理健康特征和每个中介对衰老表型的因果效应，以及每个SES指标对心理健康特征的因果效应。

3. 中介MR分析：使用两步MR评估幸福谱系和衰老-GIP之间的中介效应。第一步估计幸福谱系对中介的因果效应，第二步估计每个中介对衰老-GIP的因果效应。

三、分析结果

1. 心理健康对衰老表型的总体影响

LDSC回归显示，所有心理健康特征与衰老-GIP、韧性、自评健康、健康跨度和父母寿命之间存在显著的遗传相关性（|0.18|到|0.66|，P=8.99×10^-105到2.74×10^-5）。单变量MR分析（UVMR）表明，基因决定的幸福感与较高的衰老-GIP正相关。幸福感与韧性、自评健康、健康跨度和父母寿命也呈正相关，但与长寿无关。

四个心理健康维度中，生活满意度和积极情绪呈正相关，神经质和抑郁症状呈负相关。所有UVMR结果通过敏感性分析验证，工具变量强度足够，无水平基因多效性，样本重叠对因果结果影响不大。

2. 心理健康对衰老表型的独立影响

LDSC回归显示，三项社会经济指标与所有心理健康特征之间存在遗传相关性（绝对值范围|0.14|到|0.33|，P=4.29×10^-28到5.85×10^-10）。单变量MR分析（UVMR）表明，较高的基因决定的家庭收入、教育水平和职业成就与更好的心理健康呈因果关系。多变量MR分析（MVMR）中，仅较高收入与所有五种心理健康特征的因果关系在调整教育和职业后仍然存在。

此外，幸福感与较高的衰老-GIP独立相关，调整收入（β=1.00，P=7.25×10^-27）、教育（β=1.01，P=4.04×10^-31）和职业（β=1.07，P=4.50×10^-38）后结果仍然显著。幸福感与四种衰老-GIP组成特征的因果关系在调整各项社会经济指标后也保持显著。所有多变量MR结果通过敏感性分析验证，工具变量强度足够，无水平基因多效性。

3. 幸福感谱对各中介的影响

两步孟德尔随机中介分析从106个候选因素中确定了33个作为幸福谱系与衰老-GIP之间的中介，主要涉及生活方式、行为和疾病，每个中介的贡献比例均超过5%。生活方式中介包括看电视和吸烟，行为中介包括药物使用，疾病中介包括心力衰竭、注意力缺陷多动障碍、中风、冠状动脉粥样硬化和缺血性心脏病。

下图显示了ivw估计的基因决定的效应大小。

四、讨论

这项孟德尔随机研究揭示了心理健康对衰老表型的因果影响及其独立于社会经济地位（SES）的特性，并确定了生活方式、行为、身体功能和疾病在其中的中介作用。研究发现，基因决定的较好心理健康与更高的衰老-GIP及其组成部分（韧性、自评健康、健康跨度和父母寿命）相关，并且这种关系独立于收入、教育和职业。此外，幸福感对衰老-GIP的因果影响部分通过33个可修改的中介来解释，包括生活方式（如看电视、吸烟和饮食习惯）、行为和表现（如药物使用和认知能力）、身体功能（如肥胖、血脂、肌肉质量和炎症）以及疾病（如心血管疾病、注意力缺陷多动障碍、糖尿病和乳腺癌）。

研究强调了提升心理健康在促进健康衰老中的重要性，并建议在健康政策中优先考虑心理健康。研究结果支持针对健康衰老差异的干预措施，例如促进健康生活方式（如减少看电视时间和避免吸烟）、监测身体功能（如增强认知功能和调节肥胖）以及预防常见慢性疾病（特别是心血管疾病和ADHD）。

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