Nature: 发现一种可有效抗癌并刺激免疫体统的抑制剂

‘Undruggable’cancer protein targeted

作者：Roy S. Herbst & JosephSchlessinger

一种能够抑制导致癌症的KRAS突变蛋白并刺激免疫系统的小分子已经被发现。这种抑制剂是临床上第一种显示抗癌活性的抑制剂。


KRAS基因的突变是人类癌症范围内肿瘤发展最常见的驱动因素。尽管如此，突变KRAS蛋白仍然是一个棘手的治疗目标。Canon等人在《Nature》杂志上撰文描述了一种小分子能够以高度特异性和敏感性结合KRAS的一种突变形式，从而抑制相应的蛋白。作者使用动物模型来分析抑制剂是如何工作的，并表明它可以缩小患者的肿瘤。这是对特定KRAS抑制剂临床反应的首批证据之一。

KRAS是一种控制信号通路的酶，信号通路对细胞生长、分化和存活至关重要。非活性蛋白质由鸟苷二磷酸(GDP)分子结合——用鸟苷三磷酸(GTP)取代GDP有助于KRAS构象的改变，使酶结合并激活下游效应分子**(图1a)。几乎所有促进癌症的KRAS突变都能防止GTP崩溃，使KRAS处于永久活跃状态(图1b)**。一种这样的突变涉及甘氨酸氨基酸残基取代半胱氨酸残基。由此产生的突变蛋白KRAS(G12C)在各种癌症中很少发现。它在肺癌中最为普遍，约占非小细胞肺癌的12%。

在过去的几年中，已经开发了几种不可逆的小分子抑制剂，它们共价结合到GDP-bound 的KRAS(G12C)上从而以抑制GTP结合。这些抑制剂成功地阻止了动物模型中蛋白质的激活，但没有一种对患者的肿瘤有任何影响。Canon等人描述了另一种小分子抑制剂AMG 510，它与GDP-bound 的KRAS(G12