洁净环境微生物监测的解决方案

药品污染控制

Manufacturing

无菌药品生产污染控制意义

01

CCS策略

无菌药品生产污染控制策略（CCS) ：来自于现行产品和工艺理解，为确保工艺性能和产品质量，所计划的一套体系，针对微生物、热原/内毒素和微粒的控制方法。这些控制包括与原料药、辅料、药品的物料和组分、设施和设备操作条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，以及相关的监测和控制的方法及频次。

02

无菌药品生产（2022版）

欧盟GMP附录1 无菌药品生产（2022版）的相关要求提出污染控制策略是基于对产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量而制定的一整套对微生物，热原和微料的控制措施。全面评估企业所有的污染和控制和监测措施的有效性，来管控药品质量和用药安全性风险。

03

药品生产污染风险

微生物：指个体难以用肉眼看清，要借助光学显微镜过电子显微镜才能观察到的一切微小生物的总称。包括细菌、病毒、霉菌、酵母菌、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一类生物群体。

热原：指注入机体后能引起体温异常升高的致热物质

热原反应：注入人体的注射剂中含热原量达1μg/kg 就可以引起不良反应，通常在注入0.5-1小时间后出现热反应，可使人产生发冷，寒颤、发热、出汁、恶心、呕吐等病状，有时体温可升至40度以上，严重者导致昏迷，虚脱，如不及时抢救，可危及生物。该现象称为热原反应。

微粒：指极细小的颗粒，在中国药典中也称为不溶性微粒，

不溶性微粒：指不溶于水和有机溶剂、非代谢性的，肉眼所看不见的颗粒，一般指粒径<50 μm的粒径，

可见异物：一般指粒径>50 μm的肉眼可见的微粒。

微生物的种类很多，那么我们如何从微生物控制出发去制定污染控制策略（CCS）呢？我们可以从以下几个因素做出考虑。

由此可见，微生物的污染不只是可能出现在药品生产的过程中，CCS的控制要涉及药品生产活动的各个环节。

制药工业洁净室内存在许多抑制微生物生长因素，消除这些影响微生物生长的因素，是正确评估洁净室微生物污染的关键。

目前国内各制药企业环境监测中微生物的监测方法大多依据GB/T 16293-2010医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法和GB/T 16294-2010医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法进行。以这两个国标来实施监测制药企业洁净室的微生物，对大多数生产普通制剂或API的厂家来说是没有问题的。

制药企业洁净环境微生物监测的解决方案

（1）微生物监测方法包括沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如接触碟法和擦拭法）。在无菌生产过程中，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

（2）各洁净级别环境微生物监测的可接受标准为：

（3）经采样后的培养皿应置于温度为30-35℃的恒温培养箱中培养3-5天。

浮游菌测试方法

（1）可采用在线监测系统进行动态在线采样监测，或采用lighthouse浮游菌采样器等进行离线采样监测。

（2）采样用培养基为φ90*15mm或φ75*15mm规格的TSA（胰酪胨大豆琼脂培养基）或营养琼脂培养基。

（3）具体采样方法参照《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》现行国家标准中的有关方法进行测试。

采样点

（1）除受洁净区的设备限制外，取样点应在整个洁净区均匀布置。

（2）取样点一般布置在距离地面0.8-1.5m之间或操作平台的高度。

（3）应根据被测区域的浮游菌控制限度和取样方式确定取样量，每个点一般采样一次。

（4）尽量避免在回风口附近采样，而且测试人员应站在取样口的下风侧。

监测频率：生产用洁净区

检测仪器：浮游菌采样器

浮游空气尘菌采样器是一种高效的多孔吸入式尘菌采样器，基于安德森撞击原理，撞击速度为10.8m/s,相当于安德森撞击等级的第五级。它根据等速采样理论设计, 采样直接, 采集头口风速与洁净室内风速基本一致, 能更准确地反映洁净室内的微生物浓度。采样时，带尘菌空气高速通过微孔，被均匀撞击在培养皿内的琼脂表面；这些活体微生物在琼脂表面获得营养均匀和充分，在培养过程中，快速发生动态再水化过程，高速生长，从而更快得出结果。

lighthouse浮游菌采样器AC100/H依据Andersen原理设计，采样流量达到100L/min，具有排气过滤保护，声光报警，采样量可预设可编辑，安全控制、审计追踪，可远端遥控操作，通讯方便、可打印且兼容，选项丰富、设计科学、多语言切换显示，不锈钢采样头，可直接灭菌，易清洁、适用于无菌环境微生物的采集。