要理解认知功能是如何从大脑结构中产生的，就必须量化那些离散的脑区是如何在更广阔的皮层中整合的。最近的研究表明，大尺度的大脑组织和功能可以用多变量机器学习方法以一种紧凑的方式来描述，该方法常被描述为皮层梯度（关于梯度的概念，可以看我们上一篇解读（直接点击即可浏览）：
通过量化大尺度组织的拓扑原理，皮层梯度提供了一个分析框架，以研究跨物种的、贯穿整个发育和衰老过程的大脑结构和功能组织，及其在疾病中的干扰。在这里，作者提供了BrainSpace，一个Python/Matlab工具箱，用于(i)识别梯度，(ii)梯度对齐，(iii)梯度可视化。BrainSpace还可以对梯度与其他大脑特征之间的关联进行控制研究，生成空模型，以解释空间自相关性。验证实验证明了作者的工具在分析不同空间尺度上的功能和微观结构梯度时的实用性和一致性。本文发表在COMMUNICATIONS BIOLOGY杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
Introduction
在过去一个世纪以来，对人类和灵长类动物的神经解剖学研究突出了神经组织的两个互补特征。一个是，研究者们已经用特定的连接定义方式在结构上划分了同质性脑区，这些脑区具备不同的功能。另外，神经解剖学家已经根据跨皮层脑区的组织学性质和连接模式建立了这些脑区的空间趋势。通过刻画在梯度轴上的位置来描述皮层脑区的特征，为理解功能是如何通过皮层相互作用而产生的提供了基础。
尽管长久以来将神经处理的测量(例如从功能性磁共振成像,fMRI)与认知联系起来的研究方法都集中在确定离散脑区和模块及其具体的功能角色，但最近的概念和方法论的发展才提高了数据和方法，以允许将大规模的大脑功能映射到低维流形表征（manifold representations）,也称为梯度（gradients）。在使用diffusion MRI纤维追踪得到的特定脑区的结构连接，以及新皮层、海马和小脑静息态功能连接中，可以进行梯度分析。类似的技术也被用于描述髓鞘组织的敏感性测量和其他形态特征，以及基于从多个特征聚合而来的网络信息。其他研究使用类似的框架来描述基于任务的神经模式（使用元分析共激活映射或使用大规模任务态MRI数据集）。作者也成功地从非影像数据中获得了梯度，这些数据被配准到立体定位空间，包括海马基因表达信息和3D组织学数据，以探索神经成像和连接体测量的细胞和分子特征。这些技术的核心是关联矩阵（affinity matrix）的计算，该矩阵捕获给定特征的脑区间相似性，然后应用降维技术在低维流形空间中确定输入矩阵的梯度顺序(图1)。
图1一个典型的梯度识别的工作流程。
从一个输入矩阵(这里是大脑功能连接)开始，作者使用一个内核函数来构建关联矩阵(这里捕获每个种子脑区的连接)。通常通过线性旋转或非线性流形学习技术将这个矩阵分解成一组描述最大方差的主特征向量。每个种子在前两个轴上的得分显示在散点图中，用颜色表示在这个2D空间中的位置。这些颜色可以投射回大脑皮层表面，这些分数可以用来对输入连接体进行分类。
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以单一流形（manifold）描述全脑组织原则的能力，提供了理解神经进程的综合性质如何引起功能和功能障碍的可能性。采用皮质组织的宏观视角已经为皮层模式如何与皮层动态和高水平认知相关提供了洞见。此外，一些研究利用梯度作为分析框架来描述临床条件下的非典型大尺度大脑组织，例如，研究发现自闭症和精神分裂症中的功能连接体梯度出现紊乱。最后，对不同成像方式的梯度的比较突出了结构能够直接限制功能测量的程度，对跨物种的梯度的考虑突出了进化是如何形成更综合的皮质特征的。
当前，研究者们绘制整个大脑皮层梯度图的能力逐渐增长，同时作者也希望能够更好地理解结构如何产生功能，所以就需要一套工具，以一种紧凑和可重复的方式支持对大脑皮层的流形分析。本文的目标是提出一套易于使用的开放工具，允许识别、可视化和分析大脑组织的大尺度梯度。作者希望这将提供一种计算皮质流形的方法，便于在未来工作中使用，允许研究之间的比较，并允许结果的可复制性。为了在实现中提供灵活性，作者提供了Python和Matlab的工具箱，这两种语言在神经成像和网络神经科学社区中广泛使用。相关的功能可以免费下载(http://github.com/mica-mni/brainspace)，并辅以可扩展的在线文档(http://brainspace.readthedocs.io)。作者希望该工具箱将帮助研究人员对研究大脑皮层组织的梯度感兴趣，并推动建立起总体原则的进一步工作，通过这些原则，建立人类和灵长类动物大脑的结构和功能组织产生认知的机制。
本文主要演示了使用BrainSpace进行梯度映射和空模型生成的过程。
方法
被试。所有数据来自人类连接体项目（HCP）数据集。对于所有显示仅基于FC的结果的数据，作者纳入了之前研究处理过的被试(n=217(122名女性)，平均SD年龄=28.5。简而言之，这些研究对象的静息态fMRI和解剖扫描都已完全完成，并且这组研究对象之间不存在家族关系。FC和MPC之间的比较数据来自先前数据集中可用的被试以及（Paquola, C. 2019，PLoS Biol）使用的数据[n=70(41位女性)，SD平均年龄=28.7。作为人类连接体项目的一部分，所有被试都获得了知情同意，所有程序都得到了华盛顿大学机构审查委员会的批准。
输入数据描述。该工具箱需要一个真实的输入矩阵。设X为聚合了多个种子脑区特征的矩阵。在许多神经成像应用中，X可能代表不同种子点和脑区之间的连接度量(例如，静息态功能性MRI连接或扩散MRI tractography导出的结构连接)。当种子和目标脑区相同时，输入矩阵X为方阵。此外，如果用来构建矩阵的连接度量是无方向性的，则X也是对称的。如果种子和目标是不同的，例如，当评估一个给定脑区与大脑其余部分的连接模式时，会产生一个非方阵。输入矩阵X的维数和对称性可以与4.5节中介绍的降维程序相互作用。使矩阵对称和方正的一个简单策略是使用核函数。。
关联矩阵和核函数。因为在这里是研究种子脑区之间的关系的特性(例如,与目标脑区的连接),作者的工具箱提供了几种内核函数计算每一对种子脑区间的关系，并生成一个非负对称关联矩阵A。此外,方形对称矩阵是作者框架的下一步(即降维)的要求。注意，当输入矩阵X已经是方阵和对称的(如种子和目标脑区相同)，可能不需要推导关联矩阵，可以直接使用X进行降维。因此，BrainSpace提供了跳过此步骤并使用输入矩阵作为关联的选项。计算关联矩阵有许多核。在0.1版本中，作者的工具箱实现了以下内容：高斯、余弦相似度、归一化角度相似度、皮尔逊相关系数和斯皮尔曼秩序相关。（核函数的具体内容可参考百度或者原文，可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
降维。在输入矩阵中，每个种子xi由一个p维特征向量定义，其中p可以表示数百个分区或数千个顶点/体素。降维技术的目的是找到一个有意义的底层低维表示，隐藏在高维的环境空间里。降维方法可以分为线性降维和非线性降维。前者使用一个线性变换来解开潜在的表示，后者使用非线性变换。在0.1版本中，BrainSpace提供了三种用于大尺度梯度映射的最广泛使用的降维技术：PCA用于线性嵌入，LE(拉普拉斯算子)和DM(扩散映射)用于非线性降维。
PCA是一种线性方法，它将数据转换为低维空间，由一组解释最大方差的正交分量表示；LE是一种非线性降维技术，使用关联矩阵A的图拉普拉斯算子来执行嵌入；DM寻求基于扩散算子P的非线性数据映射。
上述所有降维方法都假设作者的高维数据位于嵌入在环境空间中的一些低维流形上，这通常是神经成像数据集的情况。因此，这些技术为处理神经影像数据固有的维数问题提供了一种方便的方法。此外，即使源数据在环境空间中不可比较，它们也可以恢复相同维数的表征，从而促进比较(例如，当被试具有不同长度的不同fMRI时间序列时)。特别是，当数据处于近似线性流形中时，PCA能够发现低维结构，但当数据内部存在非线性关系时，它的表现就很差。在这种情况下，LE和DM更适合于发现其内在几何结构。从技术角度来看，主成分分析相对于BrainSpace中包含的非线性方法的优势在于，它提供了从高维空间到低维空间的映射，而不是简单地生成新的低维表示。因此，在线性和非线性降维之间的选择是问题相关的，也可能受到所研究数据的性质的影响。
梯度对齐。在特征值多重性(即特征值相同)和特征向量的符号不确定性的情况下，由于特征向量顺序不同，分别计算两个或多个数据集(例如，患者vs对照组，左海马vs右海马)的梯度可能不能直接比较。梯度对齐可以提高相似性和对应性。但是，作者建议肉眼检查对准结果;如果流形空间有很大的不同，那么对齐可能无法提供合理的输出。在BrainSpace工具箱的0.1版本中，可以使用Procrustes分析或通过联合嵌入隐式地对齐梯度。
Procrustes分析。给定一个源Gs和目标Gt表征, Procrustes分析寻求一个正交线性变换ψ来将源对齐到目标,这样ψ(Gs)和Gt是叠合的。也可以通过在估计变换前对数据进行初始确定中心点和归一化来进行平移和缩放。对于多数据集，可以采用广义的Procrustes分析。
联合嵌入。联合嵌入是一种降维技术，通过同时嵌入找到多个数据集的共同底层表示。这种技术的主要的挑战是要找到一个有意义的原始数据集之间建立通讯方法(例如X)。0.1版本的BrainSpace,实现对齐基于频谱嵌入和用于LE和DM的对齐方法。
零模型。许多研究人员已经将梯度与其他连续的大脑测量值相比较，如皮质厚度测量或皮质髓鞘形成的估计值。鉴于空间自相关存在于许多模式中，应用线性回归或类似的方法可以提供有偏检验统计量。为了避免这个问题，作者建议将观察到的测试统计量与具有类似空间自相关的一组分布的统计量进行比较。为此，作者提供了两种方法:自旋排列和莫兰谱随机化（MSR）。如果输入数据位于一个表面，并且使用了球体的大部分，或者如果数据可以映射到一个球体，作者建议进行自旋排列。否则，作者推荐MSR。当使用多个梯度作为预测或响应变量进行统计检验时，作者建议随机化非梯度变量，因为这些随机化不需要在不同特征向量之间保持统计独立性。
自旋排列。自旋排列分析利用大脑皮层的球形表示（例如来自FreeSurfer或CIVET的表示）来解决统计推断中的空间自相关问题。自旋排列通过随机旋转皮质表面的球面投影来估计零分布，同时保留数据中的空间关系。
莫兰谱随机化。借鉴生态学文献，MSR还可用于生成具有相同或类似空间自相关的随机变量。这种方法需要建立一个空间权重矩阵来定义不同位置之间的关系。对于作者的特殊情况，给定一个有I个顶点(即位置)的曲面网格，它的拓扑信息被用来构建空间权矩阵L，使L(I, j) > 0 。如果顶点i和j是邻居，则L(i, j) = 0。在BrainSpace中，L是使用每个顶点与其近邻之间的反向距离来构建的，尽管其他邻域和权重方案(例如，二进制或高斯权重)也可以被合并。计算出的L是双中心的，特征分解成它的整个频谱，由此产生的特征向量M就是所谓的莫兰特征向量映射。注意特征值为0的特征向量被丢弃了。MSR的一个优点是，作者可以使用原始的皮质表面，从而跳过由球面网格参数化引入的潜在失真。
结果
例子和评估是基于来自人类连接体项目(HCP)数据集的217名被试。论文中给出了Matlab代码。相应的Python代码可以在补充信息中找到。
生成梯度
为了说明工具箱的基本功能，作者计算了从静息态fMRI功能连接(FC)导出的梯度。简而言之，将输入矩阵进行稀疏化(稀疏到10%)，并计算一个余弦相似度矩阵。接下来,采取三个不同的流形算法(例如,主成分分析(PCA),拉普拉斯算子eigenmaps (LE),扩散映射(DM))进行降维,紧随其后的是映射第一和第二梯度皮质表面(图2)。产生的梯度如图3所示。
图2. 示例代码1。用于在皮质表面上绘制矩阵的第一个梯度的Matlab示例代码。
图3. 采用不同降维技术构建梯度。
FC的梯度1 (G1)和2 (G2)使用余弦相似度计算，然后是PCA、LE或DM计算出的结果。在绘制梯度图之前，对梯度进行z评分。
对齐梯度
【跨模态的梯度对齐】基于FC数据集中的被试以及验证组中使用的被试，作者检查了从不同模式计算出的梯度之间的对应关系，并评估了通过梯度对齐增加的对应关系。评估的模式是FC和微观结构profile的协方差(MPC)。这里作者比较了未对齐时的梯度，以及Procrustes对齐和联合嵌入后的梯度(图4、图5)。正如预期的那样，与未对齐的梯度相比，Procrustes对齐后，梯度对应度略有增加，而联合嵌入后梯度对应度更明显。除了最大化对应外，选择Procrustes对齐法还是联合嵌入法取决于具体的应用。Procrustes对齐保留了不同梯度的整体形状，因此可以更好地比较不同梯度。另一方面联合嵌入确定了一个用来最大化相似性的联合解决方案。因此，联合嵌入是一种识别对应关系和从一个空间映射到另一个空间的技术，在概念上与广泛使用的多元关联技术有关，如典型相关分析或部分最小二乘，这些技术试图最大化两个多维数据集之间的线性关联。需要注意的是，联合嵌入的计算成本要高得多，所以当计算资源成为限制因素时，Procrustes分析可能是首选。
图4 不同模式的对齐方法比较。利用余弦相似度和扩散映射，推导出MPC和FC的未对齐梯度1 (top)。以及使用Procrustes分析(中间)和联合嵌入(底部)的对齐。平滑的散点图显示了皮层节点间的FC和MPC的主梯度值之间的对应关系，表明联合嵌入后Spearman相关性中度增加。梯度值在作图前进行z评分。
图5. 示例代码2。一个Matlab示例，使用不同的模式、不同的对齐方法来创建和绘制梯度。
【个体间的梯度对齐】研究人员也可能对比较个体之间的梯度值感兴趣，例如评估FC梯度的扰动作为大脑网络层次的一种衡量。一种可能的方法是首先构建一个组级梯度模板，使用Procrustes旋转对两个不同的组分别进行对齐。之后，可以对两组数据进行统计比较，并在每个顶点进行比较，例如使用基于表面的线性模型的工具。
在下面的例子中，作者从来自HCP数据集的134名被试的样本外数据集中计算出了模板梯度。接下来，作者使用Procrustes分析将每个被试的个体梯度对齐到群体水平模板(图6、图7)。
图6 被试与模板的对齐。
使用余弦相似核和扩散映射流形(左)计算出的单个被试的梯度1通过Procrustes分析对齐到样本外模板(中)，创建对齐的梯度(右)。Box-plot显示了在Procrustes对齐之前和之后，每个被试皮层节点上的梯度1值与模板梯度1的Spearman相关性。盒形图的中心线表示中位数，边缘表示第25和第75百分位数，而虚线延伸到最极端的数据点。
图7. 样本代码3。一个Matlab例子，调整两个被试的梯度到一个模板梯度。
【跨越不同空间尺度的梯度】到目前为止所呈现的梯度都是在顶点的层面上推导出来的，这需要大量的计算资源。为了尽量减少时间和空间需求，并使结果与基于分区的研究相比较，一些用户可能会对从分区数据中获得感兴趣区的梯度。为了说明使用不同分区的效果，作者对不同空间尺度的结构分区和功能分区重复了梯度识别和分析。具体来说, 基于已建立的解剖图谱的聚类，以及最近发表的局部-全局功能聚类（Schaefer, A. et al，2017，CC）和从这些表征中构造的FC梯度 (图8)，作者将conte69表面分别分成400、300、200、100个脑区。这些分区和下采样方案可以在工具箱的共享文件夹中找到。
图8. 跨空间尺度的功能梯度。
根据解剖(左)和功能(右)分区，皮层被细分为100(第一行)、200(第二行)、300(第三行)和400(第四行)感兴趣的脑区。所显示的梯度为1 (G1)和2 (G2)，每个梯度只对应一个半球。线图显示了每个Mesulam类中功能(深灰色)和结构(浅灰色)的平均梯度评分。
总的来说，随着空间分辨率的增加，FC的梯度变得更加明显，而由功能和结构分区产生的梯度也更加相似。在200个节点或更低的尺度上，假设的功能边界在使用基于解剖学信息的分区时可能不能被可靠捕获，从而导致梯度的整体形状发生更明显的变化。
为了进一步评估，作者将上述跨多个尺度的梯度与皮层分化和分级的经典Mesulam方案相关联。对于300个节点及以上的高分辨率数据，无论采用何种分割方案，第一个梯度与Mesulam层次结构之间都显示出了清晰的对应关系。虽然在较低的粒度下，功能分区仍然具有较高的对应度，但在使用结构分区时，其对应度显著降低。对于有兴趣使用Mesulam分类的研究人员，可以在BrainSpace工具箱的共享文件夹中找到其在Conte69曲面的数据。作者还提供了在这些不同空间尺度上重现评估的FC和MPC梯度所需的数据。这种梯度可用于其他成像测量，包括功能激活和连接模式、元分析的综合结果、皮层厚度测量或淀粉样- PET摄取数据。
零模型。在这里，作者举一个例子来评估FC梯度和其他模式数据(皮质厚度和T1w/T2w)之间相关性的重要性。作者提供代码(见图9)来生成先前提出的自旋测试（spin test），它通过在球体上旋转特征数据来保持排列特征的自相关性。在作者的例子中(图10)，FC梯度与T1w/T2w之间的相关性仍然显著(双尾，p<0.001)与1000个空模型相比，FC梯度和皮质厚度之间的相关性不显著(双尾，p = 0.12)。
图9 示例代码基于自旋测试构建空模型的最小Matlab示例。
图10皮质厚度和t1w/t2w的自旋测试。将数据在球体上旋转1000次，计算FC梯度1与旋转数据之间的Spearman相关性。相关系数的分布以直方图表示，虚线表示真实相关。
重测稳定性。HCP数据集有四次rs-fMRI扫描，分两天进行。因此，作者可以利用这些数据来评估梯度的测试-再测试稳定性（即重测稳定性）。在这里，作者在组水平上评估了梯度的重测稳定性。具体来说，作者重做了图2的分析，但是按照扫描的天数对数据集进行了分割。LE和DM的稳定性非常高(r >0.99)， PCA (r = 0.72)的稳定性为适度高(补充图1)。
补充图1. 梯度的重测稳定性。在第二天对相同的被试进行静止状态扫描，以构建单独的(未对齐的)梯度。
讨论
虽然用于无监督流形识别和校准的工具在数据科学中广泛使用，跨越了多个研究领域，但是目前很少有连接体水平的研究的工作流可以公开访问。目前缺乏一个统一的软件包，用于包括梯度构建的主要步骤、评估神经成像和连接体数据集。作者开发了BrainSpace填补了这个空白，这是一个紧凑的开放访问的Matlab/Python工具箱，用于识别和分析任何给定脑区或连接级特征的低维梯度。因此，BrainSpace为研究梯度的研究者提供了一个进入大脑的组织和功能的入口点。BrainSpace是一个简单的模块化包，初学者可以访问，高级程序员也可以扩展。它的核心是一个简单的面向对象模型，允许灵活地计算不同的(i)关联矩阵，(ii)降维技术，(iii)对齐函数，和(iv)空模型比较。作者还提供了预先计算的梯度，一种新的Desikan-Killiany图集的细分，以及一种基于文献的皮层分化图集，并且在作者最近的研究中得当了使用。
由于作者的主要目的是为工具箱的基本功能提供一个可访问的介绍，所以作者着重于教程示例和几个选择的评估，以演示梯度分析的更一般的方面。首先，通过不同的降维技术(即PCA、LE、DM)产生了相对一致的FC梯度，至少在选择余弦相似度进行关联计算时是如此。输入数据、关联矩阵和降维技术之间的交互仍然可能发生，这是一个值得在未来工作中探索的主题。其次，在纵向分析的情况下，以及在使用300个节点或更多节点的分区时，可以显示出FC梯度在空间尺度上的相对一致性。然而，作者还观察到输入数据的类型与较低空间尺度上的分区之间存在交互作用。事实上，低分辨率的结构分区可能无法捕获细粒度的功能边界，特别是在多模态和旁边缘联合皮层中，这可能较少受到潜在的结构形态特征的约束。这将为今后阐明输入模态(如FC、MPC或弥散MRI)、分区的选择和空间尺度影响梯度分析提供信息。
梯度法和BrainSpace工具箱可以通过两种广泛的方式提高我们对神经组织及其相关功能的理解。一种方法是通过不同的大脑测量来确定梯度的相似性和差异性。为了解决皮质微观结构和宏观功能尺度之间的联系,前一个研究表明来自3D组织学和髓鞘敏感 MRI数据的梯度，与来自静息态功能连接的梯度，既展示出相似点，也展示出不同点。这就提出了一个可能性：梯度可以帮助量化大脑功能和结构组织共同的和不同的影响，并阐明神经系统更加灵活的基础(即结构上的约束较少)。梯度的另一种方式可以让我们了解功能是如何从皮质产生的，这是通过分析患者大脑组织的宏观模式变化实现的。例如，最近的一项研究表明，自闭症谱系障碍患者与正常发育的控制组之间的主要功能梯度存在差异。在这种情况下，使用流形的梯度分析有可能描述了在非典型神经发育过程中，大尺度功能性组织是如何变得功能失调的。为了实现这两个目标，应该考虑不同梯度的对齐，这可以通过作者提供的许多方法来实现，比如Procrustes对齐。这使得研究人员既可以比较不同模式的梯度，又可以在不同研究对象之间将测量变的均匀化，同时最小化对单个流形的变化。作者的评估强调，与未对齐方法相比，使用Procrustes对齐时，个体被试和模板流形之间的对应关系有所增加，这主要是由被试亚组中特定梯度的微小变化驱动的。作为Procrustes对齐的另一种选择，也可以通过联合流形对齐来对齐梯度，通常称为联合嵌入。这种方法提供的梯度可以增强交叉学科分析和跨物种分析。
当评估梯度和大脑组织的其他特征之间的相关性的显著性时，人们越来越意识到理想的相关性评估也与空模型具有类似的空间自相关的原始特征。BrainSpace提供了两种不同的方法来构建空模型，包括对先前发布的自旋测试和Moran的谱随机化的改编。梯度也可以作为一个坐标系统，并将不是基于梯度本身的皮质特征进行分层。作者给出的例子包括基于表面的从感觉运动脑区到其他皮层脑区的测地线距离测量，基于任务的功能激活模式和元分析数据，以及基于MRI的皮层厚度和PET衍生的淀粉样蛋白摄取测量。因此，使用流形作为一种新的坐标系统可以补充广泛使用的分区方法，可以用于结果的紧凑表示，并有助于结果的解释和交流。
总结：
本文介绍的BrainSpace是一个紧凑的开放访问的Matlab/Python工具箱，用于识别和分析任何给定脑区或连接级特征的低维梯度。该工具包的核心是一个简单的面向对象模型，允许灵活地计算不同的(i)关联矩阵，(ii)降维技术，(iii)对齐函数，和(iv)空模型比较。虽然本文作者只是举例说明了作者的工具箱与新皮层表面数据的使用，但BrainSpace的梯度功能并不局限于这些脑区，也可以与其他数据集(例如，海马测量，皮层下测量，和体积数据)一起使用。该工具为我们理解大脑结构分布和脑功能分离提供了可行的技术方法，对脑结构和脑功能对应关系的探索具有重要意义。不过在0.1版本中，可视化只能用于表面网格数据，因此扩展BrainSpace的可视化功能以支持其他大脑结构和容量数据是未来工作的一个方向。
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