用于评估神经退行性疾病中脑脊液淋巴系统的新兴磁共振成像技术

 脑脊液淋巴系统的发现彻底改变了我们对大脑生理的理解，特别是在中枢神经系统内的废物清除和液体动力学方面。这个通路对营养物质分布和废物清除至关重要，主要在睡眠期间运作，并与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病有关。最近在无创磁共振成像技术方面的进展，包括沿血管周围间隙的扩散张量成像(DTI-ALPS)、血管周围间隙(PVS)分析和自由水(FW)指数，提高了我们研究脑脊液淋巴功能及其在疾病状态下改变的能力。本综述讨论了脑脊液淋巴系统的超微结构、生理学和评估这一关键通路的最新成像方法。我们强调这些无创磁共振成像技术如何能增进对健康和疾病状态下脑脊液淋巴功能的理解，重点关注神经退行性疾病。通过整合当前研究的见解，本综述强调了脑脊液淋巴功能障碍的诊断和治疗意义。理解这些机制可为增强废物清除和改善神经系统健康的新策略铺平道路，为神经退行性疾病的早期诊断和干预提供潜在益处。本文发表在Journal of Neuroradiology杂志。

关键词：脑脊液淋巴系统 磁共振成像 DTI-ALPS 血管周围间隙 自由水 神经退行性疾病

引言 

     脑脊液淋巴系统的发现彻底改变了我们对大脑生理的理解，特别是在中枢神经系统(CNS)内的废物清除和液体动力学方面。脑脊液淋巴通路对于废物清除和营养物质及信号分子在大脑中的分布至关重要，主要在睡眠期间运作。它与各种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病，其中淀粉样β蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白等毒性蛋白的清除受损导致疾病病理。

     神经影像技术的最新进展，特别是磁共振成像(MRI)，显著提高了我们观察和理解脑脊液淋巴系统动力学的能力。无创磁共振成像方法，包括沿血管周围间隙的扩散张量成像(DTI-ALPS)、血管周围间隙(PVS)分析和白质中的自由水(FW)指数，为评估脑脊液淋巴功能及其在疾病状态下的改变提供了有希望的工具。

     本文概述了脑脊液淋巴系统、其在脑健康和疾病中的作用，以及研究这一关键通路的最新成像技术。通过整合当前研究的见解，我们旨在阐明脑脊液淋巴功能障碍在神经退行性疾病中的潜在诊断和治疗意义。理解脑脊液淋巴系统的机制及其与其他中枢神经系统结构的相互作用，可为增强废物清除和改善神经系统健康的新治疗策略铺平道路。首先，我们将在第2节回顾对脑脊液淋巴系统超微结构和生理学的当前认识。接下来，我们将在第3节介绍评估脑脊液淋巴系统的基于磁共振成像的方法，重点关注血管周围间隙(3.1节)、DTI-ALPS指数(3.2节)和FW指数(3.3节)。最后，在第4节中，我们将讨论关于神经退行性疾病中脑脊液淋巴系统功能的现有知识，并探讨如何应用磁共振成像方法来评估这些疾病中的脑脊液淋巴功能障碍。

     

脑脊液淋巴系统超微结构 

      脑脊液(CSF)的产生和流动是脑脊液淋巴系统功能的基础：人类130-150毫升的脑脊液总量每天至少更换四次。脑脊液的来源（约占日产量的80%）可追溯到大脑脑室内脉络丛中的神经上皮细胞。脑脊液最初遵循定向流动路径：从侧脑室开始，经过第三脑室，然后通过西尔维斯导水管到达第四脑室。在这里，它通过马真第孔和卢施卡孔离开中枢神经系统，进入大池。在这个关键节点，它要么被分流出中枢神经系统，由蛛网膜颗粒引流，要么被重新引导回蛛网膜下腔，首先流向大脑动脉，然后进入进入脑实质和软脑膜下间隙的基底和皮质穿通小动脉的血管周围间隙(PVS)。

      虽然这种经典的脑脊液产生和吸收模型已被广泛接受，但最近的证据对其简单性提出了质疑。Hladky和Barrand强调血脑屏障(BBB)在液体交换中发挥动态作用，补充脉络丛产生脑脊液。他们强调水通道蛋白-4(AQP4)通道和星形胶质细胞末足显著调节水流，这表明脑脊液动力学涉及超越单纯脉络丛的更广泛机制相互作用。这种多来源模型强调了脑脊液调节的复杂性，并突出了这些通路相对作用的争议。例如，实验证据表明，血脑屏障的液体交换可能补偿脉络丛功能的中断，进一步支持了脑液稳态冗余的概念。

     同样，Nakada等人提出，由动脉搏动驱动并由AQP4介导的Virchow-Robin间隙(VRS)内的间质流动在维持脑脊液淋巴流动中发挥关键作用。这种流动补偿了系统性静水压的缺乏，确保了间质废物的有效清除。

     由于对流流动（这是由动脉搏动性、呼吸周期和脑脊液压力的组合保证的，参见图1），脑脊液通过衬覆PVS的星形胶质细胞末足上表达的水通道蛋白-4(AQP4)通道从动脉周围间隙流出（图2），并在神经网内与间质液(ISF)混合。PVS还包含血管周围巨噬细胞、血管周围成纤维细胞和周细胞，这些可能在调节脑脊液流动中发挥作用。

图1. 脑脊液淋巴系统在脑脊液(CSF)循环和大脑废物清除中的作用

     脑脊液沿着动脉周围间隙进入大脑，这个过程由位于星形胶质细胞末足上的水通道蛋白-4(AQP4)水通道促进。脑脊液随后在大脑间质空间与间质液(ISF)混合，帮助清除可溶性淀粉样β蛋白(Aβ)和其他代谢废物产物。这种混合物通过整体流动通过脑组织，经由静脉周围间隙流出，最终被运输到淋巴管以供清除。

图2. 通过双光子显微镜观察的活体小鼠血管周围间隙(PVS)中脑脊液(CSF)流动的连续图像

     荧光微球（绿色）被注入大池，血管通过静脉注射糊精被标记为红色。(a)追踪的微球速度（洋红色箭头）突出显示瞬时流动动力学。(b)轨迹显示大型PVS内的颗粒运输。(c)时间平均速度场（绿色箭头）表明净运输方向与血流一致，除了在动脉分叉处附近的停滞区域。

     大多数证据表明，脑脊液和间质液直接接触，从而形成单一的、连续的液体腔室。间质液浸润组织中的所有细胞，含有无机离子、神经递质、代谢物、肽类、神经激素和细胞外基质的其他大分子。随后，混合的脑脊液-间质液通过静脉周围间隙经脑膜中的淋巴网络和沿着嗅神经、其他颅神经或脊神经的神经周围鞘，或通向深颈淋巴结流出。

     其他证据表明，脑脊液淋巴和脑膜淋巴结构协同工作。脑膜淋巴管(mLVs)在其结构和组织上是独特的，背侧mLVs（脑膜淋巴管）平行于硬脑膜窦运行，基底mLVs位于孔周围。背侧mLVs壁薄且缺乏瓣膜，适合从蛛网膜下腔引流大分子和免疫细胞，在流出到颈部淋巴系统之前与颅底淋巴管汇合。相比之下，基底mLVs（脑膜淋巴管）具有瓣膜和按钮式及拉链式连接的混合结构，这有助于脑脊液的吸收和向深颈淋巴结的引流。啮齿动物模型的功能研究表明，mLVs（脑膜淋巴管）显著参与淀粉样β蛋白和tau蛋白的清除，这些蛋白与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病有关。

     脑脊液淋巴清除是一种对分子大小选择性的机制。该系统能有效清除可溶性Aβ tau和乳酸。此外，它在载脂蛋白E(ApoE)、脂质和各种信号分子的输送中发挥关键作用。水通道蛋白-4(AQP4)在离子和小分子的运输中起关键作用。极化的AQP4可以向中心折叠，形成高度选择性的水通道，促进水分子的顺畅通过。AQP4在形成血管周围间隙外壁的星形胶质细胞末足上的丰富存在，使小分子和离子的运输成为可能。同时，这些星形胶质细胞末足之间的裂隙允许大分子化合物通过，大多数小于100 kDa的溶质通过这个裂隙离开血管周围间隙。目前的研究越来越关注脑脊液淋巴清除机制，旨在为未来相关神经系统疾病开发新的治疗策略。

无创脑脊液淋巴系统成像 

     对脑脊液淋巴系统的成像对于理解其在脑健康和疾病中的作用至关重要。已经探索了几种技术来观察和评估该系统的功能。然而，详细的成像技术如体外方法或依赖对比剂的方法都有一定的局限性。体外技术虽然详细，但无法捕捉活体生物中发生的脑脊液淋巴流动的动态特性。其他基于对比剂的方法，如鞘内注射钆，通常需要侵入性操作来进入脑脊液腔，这可能对患者造成风险，并可能导致局部出血、颅内低压、过敏反应，以及在频繁重复使用时导致钆在脑内沉积。此外，由于其侵入性和潜在的副作用，这些方法并不总是适合在纵向研究中重复使用。

     为了克服这些局限性，基于无创磁共振成像的技术已经成为有价值的工具。这些替代方法包括沿血管周围间隙的表观扩散指数，测量PVS内的扩散特征以指示流体运动模式的变化；PVS体积测量（量化PVS的大小并可能反映受损的清除或改变的网络动力学），以及白质中自由水的分数体积，这是大脑间质液的一个测量指标。这些无创磁共振成像技术为间接评估血管周围网络活动和推进我们对健康和疾病状态下脑脊液淋巴功能的理解提供了有价值的工具，将在以下小节中进行回顾。

血管周围间隙分析 

     PVS代表了间质液进出脑实质的主要通道，运输不同的信号分子并清除神经系统中的毒素。尽管其机制尚未完全理解，但PVS的扩大与脑脊液淋巴系统的退化有关，表明脑脊液停滞。已经开发了几种工具来分析PVS作为脑脊液淋巴系统损害的生物标志物。一些最受研究的方法是PVS视觉评分量表、自动计数和体积测量。

     根据欧洲影像血管改变报告标准（STRIVE）的定义，PVS是沿着血管穿过灰质或白质的充满液体的空间。它们在所有序列中都具有与脑脊液相同的信号强度，具有圆形、卵圆形或线性形状，通常直径小于3毫米以区别于腔隙；然而，PVS可能超过3毫米。

     已经开发了多种PVS视觉评分量表。其中最常用的一种是Potter量表，对半卵圆中心、基底神经节和中脑的PVS计数分为0至5级：0 = 无，1 = 1-10个，2 = 11-20个，3 = 21-40个，4 = 每个区域>40个PVS。这个量表不考虑PVS的大小，并排除了海马分析，因为在这个区域，PVS可能与海马和脉络丛裂隙囊肿混淆。一些PVS量表主要评估PVS数量，它们包括固定的PVS大小以区分它们与腔隙，这是有争议的，因为PVS空间可能会变得很大。Laveskog等人开发了一个量表，用于测量PVS的数量、位置和大小。他们的研究表明，数量可能比大小更重要。

     PVS视觉评分量表有一些局限性，包括耗时、容易产生检测偏差、难以区分PVS与腔隙性梗死或白质病变，因此需要高质量的图像。此外，这些量表的分类性质使其容易受到地板效应和天花板效应的影响。一项系统性综述显示PVS量表存在重要的异质性，这使得无法进行元分析。

     为了克服这些局限性，已经开发了自动程序来评估PVS负担的标志物，如PVS计数和PVS体积测量。这些算法基于三种主要方法之一：基于强度的阈值化、血管检测滤波器和机器学习。经典的图像处理技术包括基于强度的阈值方法，该方法使用强度阈值来检测PVS，以及血管性滤波器方法，该方法应用滤波器来增强管状结构，参见图3。这两种方法的组合也被使用过。最近，已经开发出有前景的机器学习方法，这些方法在标记的图像数据集上进行训练，可以结合更多变量，从而实现比经典技术更复杂的分析。Dubost等人开发了一个3D神经网络，表现出比专家更高的评分者内一致性（组内相关系数：0.93对0.80）。Lian等人开发了一个卷积神经网络，使用7-T磁共振成像获得的T2加权图像数据集；他们的方法优于Frangi血管性滤波器、结构化随机森林机器学习和U-net机器学习方法。

图3. 血管周围间隙(PVS)

    (a)使用具有最佳阈值的Frangi滤波器进行PVS分割的示例。EPC：增强的PVS对比度。

     (b)使用T1w、T2w和EPC作为输入时的自动分割比较。补充视频1显示了从EPC获得的PVS掩模的3D视图。黄色箭头显示具有伪影的体素（可能是吉布斯振铃和/或内部梯度伪影）。鉴于该伪影在T2w和EPC中相对于PVS的反向特征，PVS的识别不受影响。

沿血管周围间隙的扩散张量成像分析指数(DTI-ALPS)

     通过沿血管周围间隙的扩散张量成像分析(DTI-ALPS)无创评估脑脊液淋巴系统功能是一项重要进展，它测量这些空间中水分子的运动，并提供关于其功能状态的见解。DTI-ALPS利用大脑内的水扩散特性来评估脑脊液淋巴流动的方向效率，并突显可能表明脑脊液淋巴功能障碍的扩散模式变化。在侧脑室体部水平，这种运输最有效的路径是在径向、左右或x方向。这个方向与大脑半球内髓质静脉及其PVS的排列方向一致。髓质静脉的这种排列最适合促进物质进出脑实质的运动。ALPS方法的主要目标是评估在这个x方向上的水分运动，这里主要由大纤维影响扩散，参见图4。

图4. 沿血管周围间隙的扩散张量图像分析(DTI-ALPS)方法

     轴向磁敏感加权图像显示垂直于脑室壁运行的髓质静脉（白箭头）。箭头指示沿血管周围间隙的投射、联合和皮质下纤维的方向。ALPS公式表示指数的计算，即沿投射和联合纤维x轴的平均扩散率除以沿投射纤维y轴和联合纤维z轴的平均扩散率。

     最小化白质纤维的影响对于确保准确评估沿髓质血管的微小扩散因素至关重要。在脑室体外侧，投射和联合纤维与x方向正交。这允许在x方向上几何消除这些白质纤维的贡献。在某些情况下，仅在这个脑水平评估x方向的扩散可能足以分析物质转运。然而，扩散图像中测量的扩散率高度依赖于成像设备和序列参数，如扩散时间。

     相对于内部参考评估扩散系数有助于在不同病例间进行比较。这导致了ALPS指数的开发，它比较了x方向的扩散率与既垂直于x方向又垂直于（头尾向）投射纤维的扩散率，以及既垂直于x方向又垂直于（前后向）联合纤维的扩散率。ALPS指数使用投射和联合扩散率的平均值商计算：

    

    其中

分别代表投射纤维区域的x轴和y轴扩散率，而

分别代表联合纤维区域的x轴和z轴扩散率，另见图4。在健康个体中，该指数的典型值范围为1.4至1.5。

     较低的ALPS指数表明x方向上的自由水扩散或布朗运动不太占优势，例如在阿尔茨海默病或轻度认知功能障碍中，指数范围在1.0到1.2之间，参见第4节。使用DTI-ALPS的研究表明血管周围间隙扩散率的降低与阿尔茨海默病的严重程度相关，这表明脑脊液淋巴功能受损可能导致淀粉样β蛋白和tau蛋白等毒性蛋白的积累。

    然而，尽管其方法创新，DTI-ALPS仍有几个局限性。该技术的敏感性和特异性是令人关注的问题，因为DTI测量整体水分运动，可能无法准确反映对脑脊液淋巴功能至关重要的动态间质液运动。

    使用鞘内对比剂的人体研究表明，在测量DTI-ALPS的深部白质区域，脑脊液(CSF)-间质液(ISF)交换很少。这些发现表明，在这些区域可能主要由其他机制主导，如血脑屏障转运或蛋白水解降解。

     白质中血管周围间隙稀少，仅占组织体积的约1%，这构成了另一个挑战。DTI-ALPS指数可能难以区分PVS中的水扩散和其他来源的扩散，如沿纤维束的扩散。此外，包括患者运动和血流在内的混杂因素，以及感兴趣区域的手动放置都会给测量带来变异性。这些问题引发了对DTI-ALPS指数在脑脊液淋巴活动特异性方面的担忧。

     DTI的空间分辨率相对较低，可能使准确评估脑脊液淋巴交换发生的血管周围间隙内的精细结构变得复杂。此外，在DTI中，张量模型设计用于解析单一纤维方向，这通常只在纤维大致平行运行的脑区（如胼胝体）有效。然而，DTI-ALPS主要用于测量有交叉纤维的区域，在这种情况下传统DTI可能效果较差。

     已经开发了更先进的扩散技术来解决这些挑战，如扩散谱成像、高角分辨率扩散成像(HARDI)和q球成像。这些方法更适合处理单个体素内交叉纤维的复杂性。尽管如此，即使这些复杂的技术在准确表示具有不同贡献的多个纤维方向的交织方面也面临挑战，凸显了扩散成像的持续局限性。

白质中的自由水(FW)指数 

     通过FW指数可以估计脑实质间质隔室中的水含量，该指数测量由规则化双张量模型计算得出的各向同性无限制水解释的扩散信号分数。在白质中，这个测量代表轴突周围细胞外空间的自由水，或来自相邻体素中脑脊液的自由水污染。

     虽然FWI主要量化各向同性水扩散，但研究表明它通过突出液体停滞和细胞外液积累的区域间接反映了脑脊液淋巴功能。具体来说，白质区域升高的FWI值表明间质液清除受损，这是脑脊液淋巴功能障碍的标志。

     此外，间质液流动的停滞导致β-淀粉样蛋白和tau等神经毒性溶质的堆积，进一步加剧了神经退行性疾病的病理过程。

     FWI提供了对阿尔茨海默病中血管和脑脊液淋巴功能障碍之间相互作用的见解。血管搏动性降低和动脉硬度受损是脑小血管病(SVD)的特征，已被证明与脑脊液淋巴流动减少和FW值升高有关。

     白质中升高的FW指数也被认为表明神经炎症。这种现象在正常衰老和许多神经系统疾病中都有描述，如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)。白质中升高的FW水平与认知下降和神经退行性疾病典型的脑结构改变密切相关。研究表明，更高的FW含量与更严重的临床痴呆评级和疾病进展到更晚期阶段的可能性增加相关。这种关系强调了FW作为诊断工具和监测疾病进展指标的潜力。因此，这个参数可以对间质隔室提供有价值的见解，特别是由于脑脊液淋巴系统功能失调导致的液体引流停滞。

     此外，白质中的FW测量可以为大脑微结构完整性提供一个敏感的衡量标准，区分正常衰老和神经退行性疾病早期病理改变。这种区分对于早期诊断和干预至关重要，可能减缓疾病进展并改善受影响个体的生活质量。FW在可见萎缩发生之前检测白质微结构细微变化的能力在临床环境中特别有价值，因为通过常规成像技术可能还看不出认知障碍的早期迹象。

     扩散磁共振成像技术的进步提高了FW测量的特异性和敏感性，使其成为临床试验中主要结果指标的有力候选。这对于开发减轻神经炎症和阻止阿尔茨海默病等疾病进展的治疗策略具有重要意义。

     尽管有这些优势，FWI（自由水指数）仍有重要局限性。该技术不能直接验证脑脊液淋巴活动，因为FW的变化也可能来自血管损伤、白质高信号(WMH)或血脑屏障(BBB)功能障碍。此外，FWI研究中使用的基于体素的方法虽然对微结构变化更敏感，但容易受到部分容积效应的影响，使解释变得复杂。骨架化方法如基于纤维束的空间统计(TBSS)可以减轻这些效应，但对微结构细微改变的敏感性较低。

     另一个主要局限性是在脑脊液(CSF)体积较大的区域可能误解FW信号。脑室周围区域和沟裂的邻近引入了显著的部分容积效应，因为FW信号可能被相邻体素的CSF污染。虽然先进的建模技术试图纠正这些效应，但在准确分离与病理改变相关的FW方面，残余污染仍然是一个挑战。

     对多壳层扩散成像协议的依赖对广泛临床应用提出了另一个挑战。多壳层采集虽然对于稳健的FWI计算是必要的，但需要更长的扫描时间和专门的磁共振硬件，这在所有临床环境中可能都无法获得。这限制了FWI用于常规诊断的可扩展性，特别是在资源有限的环境中。

     此外，升高的FW水平的解释并不完全特异。虽然它已被与间质液停滞和神经炎症联系起来，但这些发现在很大程度上仍是相关性的。升高的FW也可能同样反映与脑脊液淋巴功能障碍无关的过程，如轴突变性、脱髓鞘或微血管病理。这种特异性的缺乏突显了需要多模态方法，将FWI与其他生物标志物结合以更好地理解发现。

     最后，FWI成像中空间分辨率和信噪比之间的固有权衡对分析较小解剖区域构成挑战。较低的空间分辨率限制了检测血管周围间隙(PVS)或软脑膜下区域等结构中局部脑脊液淋巴中断的能力。这使得捕捉可能先于广泛病理的早期或细微脑脊液淋巴改变变得更加困难。

其他方法 

     除了血管周围间隙(PVS)分析、DTI-ALPS指数和自由水(FW)指数外，还开发了几种其他无创成像技术来评估脑脊液淋巴功能。这些其他新兴方法为大脑液体动力学和脑脊液淋巴系统在健康和疾病中的作用提供了补充性见解：

     脉络丛体积(CP)：脉络丛体积的变化与脑脊液(CSF)产生和脑脊液淋巴流动的中断有关。最近的研究表明，增加的CP体积与神经炎症和神经退行性疾病相关，这表明使用磁共振成像(MRI)测量CP体积可以作为脑脊液淋巴系统损害的生物标志物。

     异常白质信号体积：这种技术量化白质区域的高信号，这可能表明液体滞留或脑脊液淋巴功能障碍。初步研究显示这些异常与神经退行性疾病相关，表明分析异常白质信号体积可以提供对脑脊液淋巴系统功能的见解。

    BOLD-CSF耦合：测量CSF动力学和大脑活动之间同步性的功能磁共振成像(fMRI)方法提供了关于不同生理状态（如睡眠和清醒）下脑脊液淋巴功能的信息。研究表明，全局BOLD信号和CSF流动之间耦合的减少与神经退行性疾病有关，表明BOLD-CSF耦合可以作为脑脊液淋巴效率的指标。

     这些方法扩展了可用于研究脑脊液淋巴系统的成像技术范围，每种方法都提供独特的优势和局限性。将它们整合到研究方案中可以提高我们对CSF动力学及其在神经退行性疾病中的意义的理解。

神经退行性疾病中的脑脊液淋巴系统 

     几位作者指出神经退行性疾病中脑脊液淋巴系统功能障碍的潜在机制，包括废物清除受损和血脑屏障完整性破坏。这影响了蛋白质、代谢物和潜在有害毒素向外周的正常运输以供清除。鉴于由于更好和更易获得的医疗服务，在工业化国家和发展中国家的预期寿命都有所提高的趋势，神经退行性疾病的发病率将会上升。随着全球对磁共振成像技术的获取同样增加，需要对脑脊液淋巴系统进行评估，以便能够在早期阶段发现和治疗这些疾病。在以下小节中，我们将回顾无创磁共振标志物在阿尔茨海默病（4.1节）、小血管病（4.2节）和帕金森病（4.3节）评估中的作用。

阿尔茨海默病 

     淀粉样β蛋白(Aβ)形成称为Aβ斑块的细胞外沉积，这在阿尔茨海默病(AD)的病理中至关重要。Aβ斑块可以聚集在神经元周围，中断正常的神经元信号传导并促进炎症。它们也可以沉积在血管周围，导致淀粉样血管病。AD病理的另一个关键组成部分是tau蛋白，它通过磷酸化在微管组装中起关键作用。在AD中，tau发生过度磷酸化，导致细胞内神经纤维缠结的形成。这也导致神经元信号传导减少或细胞凋亡，并促进淀粉样前体蛋白的堆积，加剧神经退行性变过程。

     在AD中脑脊液淋巴系统功能的另一个重要组成部分是睡眠。睡眠质量在脑脊液淋巴清除效率中起着重要作用。睡眠障碍在AD中普遍存在，研究表明睡眠剥夺可以提高Aβ和tau的水平。在睡眠和阿尔茨海默病之间可能存在相互关系，即睡眠不足损害脑脊液淋巴系统的功能，导致Aβ和tau的积累。这反过来又加重了痴呆症状并加剧睡眠障碍（图6）。

     正常的Aβ和tau清除依赖于血管周围循环、血脑屏障和脑脊液淋巴系统。AD中血脑屏障的完整性可能受到影响，导致异常的Aβ和tau清除。

阿尔茨海默病发展中的血管周围间隙和淀粉样β沉积 

     扩张的PVS与Aβ沉积有关。人们认为PVS扩张是由于碎片阻塞和间质液清除缺陷导致的。研究表明，与高水平Aβ相关的PVS主要存在于白质中。因此，人们推测白质PVS可能在AD中显著。然而，白质PVS与AD之间的联系尚未确立。一项系统综述确定了七项分析AD中PVS的研究。这七项研究中有四项发现AD患者的白质PVS有关联，而其他三项研究显示基底神经节PVS和总PVS评分在AD中更高，AD和正常认知患者的PVS计数没有差异，或者白质PVS和基底神经节PVS计数都高。这可能可以解释为AD和脑小血管病在混合性痴呆中的可能重叠，以及可能与PVS相关的AD的多因素病理。一项比较Aβ阳性和阴性AD患者半卵圆中心PVS的研究显示，半卵圆中心PVS计数增加与Aβ积累独立相关。

     最近的一项研究显示，半卵圆中心PVS负担增加与AD显著相关，这种相关性独立于现有的心血管疾病、血管风险因素和白质高信号体积。在他们对半卵圆中心和基底神经节PVS评分的联合分析中，高PVS负担与AD发展显著相关，这主要是由于半卵圆中心PVS而不是基底神经节PVS。

  

阿尔茨海默病和DTI-ALPS：潜力和局限性 

      2017年，Taoka等人使用DTI-ALPS评估AD患者的脑脊液淋巴系统损害，显示沿血管周围间隙的扩散性降低，这可能与脑脊液淋巴功能障碍一致。此后，这些发现被多项研究证实。一项使用DTI-ALPS和Aβ示踪剂及tau示踪剂PET评估AD患者的研究表明，DTI-ALPS可能是评估Aβ和tau沉积的有用生物标志物。Huang等人还发现，较低的ALPS指数预示淀粉样β(Aβ) PET负担更快增加和转变为Aβ阳性。有趣的是，研究表明早发性AD中的ALPS指数与认知结果并非直接相关，而是其对认知的影响是由灰质储备介导的。

     总的来说，这些发现突显了DTI-ALPS在评估阿尔茨海默病方面的潜在价值。然而，如第3.2节所述，这种方法有局限性，DTI的敏感性和特异性由于其测量整体水分运动、空间分辨率低，以及无法准确评估对脑脊液淋巴功能至关重要的动态间质液运动和精细结构而受到限制，而且其张量模型仅在纤维平行取向的区域有效。虽然结果很有希望，但应谨慎考虑，需要在大型队列研究中进一步验证。

阿尔茨海默病中的自由水分数：早期生物标志物和潜在治疗靶点 

      在AD患者的白质中观察到FW增加，表明可能由于脑脊液淋巴功能障碍导致液体引流停滞。此外，FW水平与更高的脑脊液(CSF) Aβ水平相关，支持目前的认识，即脑脊液淋巴清除受损导致淀粉样蛋白积累。在最容易受AD病理影响的白质区域，如后扣带回和海马旁区，一直观察到FWI水平升高，这表明脑脊液淋巴流动受损与区域蛋白积累之间存在关联。因此，测量FW分数可能作为早期检测AD、监测疾病进展和评估治疗效果的生物标志物。

     总之。AD中脑脊液淋巴系统的成像具有诊断和治疗意义。有人认为脑脊液淋巴功能的失调可能导致淀粉样β的积累。这发生在当前用于AD诊断的淀粉样β生物标志物可观察到变化之前。因此，评估脑脊液淋巴功能可能是阿尔茨海默病的早期指标。目前对脑脊液淋巴系统的理解考虑了可能绕过血脑屏障的通路；这可能是向大脑输送药物的新方法，对AD治疗和其他疾病具有希望。

小血管病 

     脑小血管病(SVD)是老年人群痴呆的重要原因，其特征性病变包括白质高信号(WMHs)、腔隙和扩大的血管周围间隙(PVS)。这些特征表明脑液体运输受到干扰，特别是在脑脊液淋巴系统内。最近的研究表明，脑脊液淋巴系统的功能衰竭可能在SVD的启动和进展中起关键作用。

     高血压和2型糖尿病(T2D)是SVD的主要危险因素，两者都与脑脊液淋巴功能障碍相关，参见图5。高血压通过降低动脉搏动性损害脑脊液淋巴流动，这对脑脊液通过血管周围间隙的运动至关重要。同样，糖尿病引起的动脉僵硬和炎症阻碍脑脊液淋巴运输。在T2D啮齿动物模型中，脑脊液淋巴流出显著减少，这与糖尿病患者血管周围间隙水扩散率降低相关。

图5. 该图说明了在高血压和糖尿病条件下血管和脑实质的变化，突出显示了小血管病(SVD)和脑脊液淋巴功能障碍的各个阶段。

图6. 该模型说明了受衰老、睡眠障碍和其他生活方式及系统性因素影响的脑脊液淋巴功能降低如何导致细胞外聚集物的积累。这些聚集物驱动神经炎症和神经退行性变，这些过程是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和小血管病等疾病的基础。该图突出显示了脑脊液淋巴功能障碍在连接各种危险因素与神经退行性疾病进展中的核心作用。

     睡眠中断加剧了这些问题，因为充足的睡眠对脑脊液淋巴清除至关重要。阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病与白质高信号和脑微出血增加有关，这些是SVD的常见标志。在睡眠期间，特别是非快速眼动睡眠期间，脑脊液淋巴活动达到峰值，促进淀粉样β等废物产物的清除。因此，睡眠剥夺损害这一过程，导致神经毒性物质积累，加重SVD患者的认知结果。

     脑淀粉样血管病(CAA)是另一种形式的SVD，其特征是淀粉样β沿血管壁沉积，导致血管周围引流和脑脊液淋巴运输受损。CAA的大鼠模型已经证明脑脊液淋巴运输减少和脑脊液流动改变，导致淀粉样β清除减少。最近的研究还表明CAA中小静脉的显著参与，在动物模型和人类的皮质小静脉中都观察到淀粉样β沉积。小静脉病理可能导致脑脊液淋巴功能障碍并加剧CAA和AD的进展。这种扩展的认识强调了需要进一步研究脑脊液淋巴系统小静脉部分在CAA中的作用，以开发全面的治疗策略。

血管周围间隙：对小血管病、CAA和认知下降的影响 

      具体来说，PVS定量已广泛用于SVD的研究，与白质高信号和微出血一起，用于评估老年人群中的SVD负担及其与卒中、脑出血和痴呆预测的关联。PVS的组织病理学相关性显示与CAA患者中血管淀粉样β积累有显著关联，表明EPVS（扩大的血管周围间隙）可能反映由清除受损导致的液体积累。EPVS主要位于穿透性皮质小动脉的白质部分周围，其负担与上覆皮质中CAA的严重程度相关。在具有EPVS的血管中观察到平滑肌细胞减少和血管Aβ积累增加，延伸到白质中，这表明EPVS是脑脊液淋巴和血管周围清除机制受损的标志。

     PVS反映沿小动脉的清除受损以及血管Aβ积累促进这一过程的发现，强调了血管周围清除机制在CAA和AD病理生理学中的重要性。EPVS（扩大的血管周围间隙）负担与CAA严重程度之间的关联突显了需要进一步研究以理解导致EPVS的确切机制，并开发增强血管周围清除的策略，这可能减轻CAA和相关认知下降的进展。

脑脊液淋巴功能障碍中的DTI ALPS指数和FW分数：小血管病和认知下降中的关键预测因子和相互关系

     一项涉及大型社区人群的研究发现，较低的DTI-ALPS指数与SVD的存在和严重程度强烈相关，包括白质高信号、腔隙、基底神经节-EPVS和脑萎缩。这项研究表明，将DTI-ALPS指数添加到基于血管危险因素的传统模型中显著改善了对SVD的预测能力，突显了脑脊液淋巴功能障碍作为SVD病理的关键贡献者的潜力。

    在人类中，CAA患者的ALPS指数降低与白质高信号增加、血管周围间隙扩大和整体SVD负担增加相关。

    在一个较大的（>100人）腔隙性卒中和融合性白质高信号患者队列中，研究了使用DTI-ALPS和PVS体积测量的PVS功能与认知和发生痴呆之间的关联。研究结果表明，基线DTI-ALPS较高预示痴呆风险较低，而随时间推移DTI-ALPS的变化也预测痴呆转化，尽管在控制常规扩散指标时这种关联减弱；PVS体积并不预测未来痴呆风险。

     最近一项队列研究调查了289名参与者中PVS、DTI-ALPS指数、自由水分数与SVD进展和认知下降之间的纵向关联。研究发现，基底神经节PVS体积增加、FW分数较高和DTI-ALPS较低与SVD进展和认知下降相关，这表明脑脊液淋巴功能障碍和SVD进展之间可能存在联系。

     使用FW指数，最近的一项研究探讨了SVD中认知障碍、淡漠和步态功能障碍之间的相互关系，重点关注中脑皮质和中脑边缘通路。研究发现，这些临床特征强烈相互关联，并与中脑皮质通路的损害相关，特别是VTA-ACC通路，这表明SVD中这些症状具有共同的神经基础，这可能为新的管理和干预策略提供信息。

帕金森病 

     最近研究突出了脑脊液淋巴功能障碍与帕金森病(PD)之间的相关性。Buccellato等人讨论了脑脊液淋巴系统如何促进α-突触核蛋白等细胞外溶质从大脑中清除。他们指出，该系统的破坏可能阻碍毒性蛋白的清除，潜在地促进PD的发病。在PD患者和动物模型中都观察到脑脊液淋巴系统的改变，包括水通道蛋白-4(AQP4)水通道表达减少，这表明AQP4在维持脑稳态和促进脑脊液淋巴清除中起重要作用。

     Zhang等人通过研究脑脊液淋巴抑制对小鼠模型中α-突触核蛋白积累的影响，进一步探讨了这种关系。他们发现AQP4缺乏或使用降低脑脊液淋巴活性的乙酰唑胺治疗，导致注射的α-突触核蛋白清除减少。这导致α-突触核蛋白加速积累，多巴胺能神经元丢失增加，以及PD样症状恶化。此外，研究表明A53T-α-突触核蛋白的过度表达降低了AQP4的表达和极化，进一步抑制脑脊液淋巴活性。这些发现表明，恢复脑脊液淋巴功能可能是延缓PD进展的潜在治疗靶点。

     此外，严重的睡眠障碍和夜间血压异常可能损害脑脊液淋巴清除，导致蛋白质聚集增加，加重PD、路易体痴呆和多系统萎缩中的认知和运动症状。

    

帕金森病中的DTI-ALPS 

     Meng等人提供了支持脑脊液淋巴功能障碍在PD进展中作用的临床证据。使用DTI-ALPS指数和评估扩大的PVS，他们发现PD患者比健康对照组表现出显著较低的DTI-ALPS指数和较高的EPVS数量。这些变化在PD中晚期患者中更为明显，并与统一帕金森病评分量表(UPDRS)的较高分数相关，表明运动和非运动症状更严重。研究还发现DTI-ALPS指数与年龄呈负相关，而EPVS数量与年龄呈正相关，这表明脑脊液淋巴功能随着年龄增长和疾病进展而下降。

     此外，一项使用7T磁共振成像评估76名PD患者和48名对照组的脑脊液淋巴系统的研究发现了类似的结果。DTI-ALPS指数在PD患者中显著降低，特别是在疾病晚期阶段的患者中，并与更长的病程和更高的UPDRS评分相关。

     

帕金森病中的扩大的血管周围间隙 

     一些作者已经证明PVS负担在帕金森病(PD)中升高，特别是在基底神经节(BG)和半卵圆中心(CSO)，这对运动和认知症状都有影响。在一项检查95名PD患者的研究中，Lin等人显示，具有步态冻结(FOG)这一致残性运动症状的患者在CSO和BG中的PVS计数显著高于无FOG的患者。

     此外，CSO（半卵圆中心）中PVS的严重程度与FOG（步态冻结）独立相关，突显了脑脊液淋巴功能障碍和PD运动障碍之间的新联系。

     这种关联表明，扩大的PVS可能破坏对步态控制至关重要的皮质-基底神经节和皮质-皮质连接。CSO中PVS的扩大也被假设反映了间质液引流受损，导致神经毒性蛋白（如α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白）的积累。这种停滞可能通过改变神经元连接和促进神经炎症来加重FOG等运动症状。

     除运动障碍外，最近的证据将PVS负担与睡眠障碍联系起来，这在PD中很常见并加剧脑脊液淋巴功能障碍。不良的睡眠质量可能进一步损害间质液清除，加重PVS中神经毒性蛋白的积累，使运动和非运动症状都恶化。

帕金森病中的FW成像 

     一些研究使用FW成像来区分PD中的神经炎症和神经元退行性变，揭示PD患者表现出特定的白质和灰质改变，神经炎症先于神经元退行性变。一项更近期的研究比较了PD、进行性核上性麻痹和多系统萎缩患者以及健康对照组白质和深部灰质结构中经FW校正的扩散指标。研究结果表明这些疾病中FW改变的模式不同，提示全脑FW图可能作为区分PD和非典型帕金森综合征的诊断标志物。

总结与结论

     脑部淋巴系统是通过高效的废物清除和营养物质分配来维持大脑健康的重要通路。其功能障碍与各种神经退行性疾病的关系日益密切，如阿尔茨海默病和帕金森病，其中有毒蛋白质(如淀粉样β蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白)的清除受损显著影响疾病的病理进程。

     无创神经影像技术的进步，特别是采用MRI的技术，为了解脑部淋巴系统的动态提供了宝贵的见解。血管周围间隙定量、DTI-ALPS指数以及白质中自由水的评估等方法正在成为评估脑部淋巴系统功能和检测疾病状态下其改变的有希望的工具。这些成像技术不仅增进了我们对脑部淋巴系统的理解，而且在神经退行性疾病的早期诊断和监测方面具有潜力。

     将脑部淋巴系统评估纳入临床实践可能彻底改变神经退行性疾病的诊断和治疗方法。通过早期识别脑部淋巴系统功能障碍，可以通过旨在增强废物清除和减缓疾病进展的治疗手段进行干预。此外，了解脑部淋巴系统与其他中枢神经系统结构之间的相互作用为研究和治疗开辟了新途径，有可能改善患者的神经系统健康和生活质量。