优效性试验(Superiority Trial):是检验一种药物是否优于另一种药物的试验,目的是显示试验药的治疗效果优于对照药,包括:试验药是否优于安慰剂;试验药是否优于阳性对照药;或剂量间效应的比较。
以T代表试验组,以C代表对照组,当其主要疗效指标为连续变量时,根据主要疗效指标的效果类型(高优指标还是低优指标),其主要的假设检验表述为:
(1)当主要指标为高优指标:
H0:μT-μC≤△
H1:μT-μC>△
(2)当主要指标为低优指标:
H0:μC-μT≥△
H1:μC-μT<△
或:
H0:μT-μC≤-△
H1:μT-μC>-△
其中△为优效性界值(△≥0)。原假设(H0)的含义可以理解为:试验组(T)的总体疗效不比对照组的疗效好;备择假设(H1)的含义可以理解为:试验组与对照组相比,其干预效果的差异超过优效界值△,可以认为试验组效果优于对照组。
由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同,其计算样本含量的公式有所不同。当主要评价指标为连续性变量时,两均值比较时优效性检验的样本含量估计主要计算公式:
(1)两样本含量相等:
(2)两样本含量不等:
公式中,nC代表对照组样本含量;nT代表试验组样本含量;ε为试验组与对照组的均数之差(ε=μT-μC≥0),一般情况假设组间的差值为0;σ为两组的合并标准差,未知时可用两样本的合并方差代替;△为临床优效性界值(△>0),K为试验组与对照组病例数的比值;α为检验水准,β为Ⅱ类错误,(1-β)为把握度;Z1-α、Z1-β通过查询Z值表可以获得。
本节主要讲解采用PASS15软件实现成组设计两均数比较时优效性检验所需的样本含量估计。
例:为评价某降脂新药对高血脂症的有效性,与安慰剂按2:1的比例安排例数,对比受试者在服用该降脂新药与安慰剂后胆固醇的降低值。临床上认为当该降脂新药的胆固醇降低值超过安慰剂0.28mmol/L,就认为降脂药优效于安慰剂。根据既往疗效与统计学一般要求,取α=0.05(单侧检验),β=0.20,已知两组标准差相等且为S=1mmol/L,两组疗效差值为0.6mmol/L,问每组需要多少病例?
解析:本例是个优效性研究,主要结局指标为胆固醇降低值,是连续型变量;是个高优指标,目的是进行试验药和安慰剂进行2:1设计,进行的两均数比较时,优效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数:①两均数之差ε=μT-μC=0.6mmol/L;②假设σ为两组的合并标准差σ=1mmol/L;③临床上的临床优效界值△=0.28mmol/L;④α=0.05(单侧检验);⑤检验效能(1-β)=0.8。
PASS软件样本含量估算的具体步骤:
01PASS主菜单进入样本含量估算设置界面:
打开PASS15软件,①点击Means菜单并双击或其前面的“+”展开子菜单栏;→②点击Two Independent Means菜单并双击或其前面的“+”展开子菜单栏;→③点击Superiority by a Margin菜单→④点击Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Means→弹出Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Means对话框进入两均数比较时优效性检验所需要的样本含量估计界面,详见操作示意图(图1)。
02PASS样本含量估算参数设置:
①Solve For:Sample Size,首先说明我们本次所求的结果为样本含量;→②Higher Means Are:Better,指定指标类型“高优”指标(选“Worse”则表示为低优指标);→③Nonparametric Adjustment:Ignore ,说明不需要采用非参数法进行校正(假定为正态分布);→④Power:0.8,表明检验效能为80%;→⑤Alpha:0.05,表示检验水准为0.05;→⑥Group Allocation:Enter R=N2/N1,solve for N1 and N2,指定对照组与试验组样本例数的比值;→⑦R:0.5,说明对照组和试验组样本例数不相等(1:2);→⑧SM(Superiority Margin):0.28,指定临床优效界值为0.28;→⑨D(True Difference,Trt Mean-Ref Mean):0.06,指定试验组与对照组的两均数之差(优效性试验中,高优指标一般情况μT-μC≥0),本例μT-μC=0.6;→⑩S1(Standard Deviation Group 1,Treatment):1,试验组标准差为1;→⑪S2(Standard Deviation Group 2,Reference):S1,对照组标准差,本例假设和试验组标准差相等(常假设和试验组标准差相等);→⑫点击Calculate按钮,完成两样本均数比较的优效性试验样本含量估算,详见操作示意图(图2)。
03PASS样本含量估算结果:
由图3可知,PASS软件给出的结果主要有:样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同,故本次不看脱落率为20%的相关结果。从结果可知,试验组与对照组按2:1的比例,则试验组需要183例受试者,对照组需要92例受试者,总共需要275例受试者。
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