统计教程｜PASS实现完全随机设计两样本率比较时优效性检验样本含量估计

最新推荐文章于 2024-06-12 15:24:14 发布

cxmed

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分类专栏：统计教程文章标签：算法笔记学习经验分享

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在药物临床试验中，对于一个新研发的试验药，通常具有某方面的优势，如给药方便、耐受性较好，毒性较低或价格便宜等等，一般需要与阳性药或安慰剂对照进行优效性试验以比较其真正的疗效和安全性，来判断其上市的利益风险。

以T代表试验组，以C代表对照组，当其主要疗效指标为二分类变量时，根据主要疗效指标的效果类型（数值越大表明疗效越好的指标为高优指标，如，常见指标临床有效率我们期望越大越好，就是高优指标）和低优指标（数值越小表明疗效越好的指标为低优指标，如死亡率我们希望越小越好，其就是低优指标），其主要的假设检验表述为：

（1）当主要指标为高优指标：

（2）当主要指标为低优指标：

πC、πT分别为对照组和试验组的有效率；Δ（Δ＞0）为优效性界值。

这是一种在检验水准α下进行的单侧检验。原假设（H0）的含义可以理解为：试验组（T）的干预效果不比对照组好。备择假设（H1）的含义可以理解为：试验组与对照组相比，其干预效果的差异超过优效界值Δ，可以认为试验组效果优于对照组。

优效性试验样本含量的估计

由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同，其计算样本含量的公式有所不同。当主要评价指标为二分类变量且为高优指标时，两样本率比较时优效性检验的样本含量估计主要计算公式：

当两组样本例数相等时：

当两组样本例数不等时：

公式中nC和nT分别代表对照和试验组所需的样本含量；πT代表试验组的总体率，πC代表对照组的总体率值，当总体率未知时常用实际观察到的试验组样本率（pT）和对照组样本率（pC）的估计值代替来总体率的πT和πC；ε为试验组与阳性对照组的两组率之差（ε=πT-πC），通常用估计出的两组率的实际差值

（pT-pC）代替；Δ表示具有临床意义的优效界值；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值，Z1-β表示标准正态分布的第1-β分位数或单侧β界值，Z1-α和Z1-β均可通过查阅Z值表获得。

本节将主要讲解采用PASS15软件实现成组设计、两样本率比较时优效性试验的样本所需的样本含量估计方法。

例：某药厂欲开展一项新药临床试验研究新型药品A的治疗足癣的作用，与标准阳性对照药对比。以第四周停药时的临床治愈率主要疗效指标，采用优效性试验评价该新药A是否优于阳性对照药，试验组与对照组的样本比例为1：1，根据文献得知试验药A的4周临床治愈率为95%，阳性对照药为80%，取α=0.05，β=0.2，界值为10%，问每组各需要多少病例？

解析：本例是个临床优效性研究，主要结局指标是临床治愈率，是二分类变量，且为高优指标；本研究的目的是当两样本含量相等、进行两样本率比较时，优效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数：①两样本有效率PT=0.95，PC=0.80；②两样本率之差ε=PT-PC=0.15；③本研究指标为高优指标，故优效界值Δ=10%；④α=0.05；⑤检验效能（1-β）=0.8。

PASS软件样本含量估算的具体步骤：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Superiority by a Margin菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击 Proportions菜单；→③点击 Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions→弹出Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入两样本率比较时优效性检验所需要的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）。

（或①点击Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击Two Independent Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏→③点击Superiority by a Margin→④点击Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions → 弹出 Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入样本量估算界面）

02 PASS样本含量估算参数设置：

①Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②Power Calculation Method：Normal Approximation，指定采用“正态近似法”计算检验效能（本次主要计算样本含量，与本次研究关系不大）；→③Alternative hypothesis：One-Sided（H1：D1>D0），选“One-Sided（H1：D1>D0）”说明进行单侧检验，且该指标类型“高优”指标（当该指标为高优指标优效界值为正值；选“One-Sided（H1：D1<D0）”则表示进行单侧检验，且该指标为低优指标，当为低优指标时优效界值为负值）；→④Test Type：Z-Test（Unpooled），指定两样本率比较的方法（PASS15软件共有8种方法，最常用的有Z-Test（Pooled）和Z-Test（Unpooled）法，当两组样本事件发生率相等时两方法结果相同，但当发生率不同时，计算结果略有差异。为了和公式以及R软件计算结果保持一致，本次采用Z-Test（Unpooled）法即不合并两组率的正态近似法进行估算；⑤→Power：0.8，表明检验效能为80%；→⑥Alpha：0.05，表示检验水准为0.05；→⑦Group Allocation：Enter R= N2/N1，solve for N1 and N2，设定两组样本（对照组/处理组）分配比例R；→⑧R：1，指定两样本例数之比（对照组/处理组）分配比例）为1，即本例试验组与对照组的样本量相等；→⑨Input Type：Differences，指定效应指标的类型（有“Proportions”和“Differences”两种形式，选择“Proportions”时需要知道对照发生率（P2）、试验组发生率（P1.1）以及对照组发生率与优效界值之和（P1.0=P2+Δ）；选择“Differences”时只需知道对照组的发生率以及两组的率差和优效界值），本例直接知道两组的事件发生率和优效界值，选“Differences”；→⑩D0（Difference|H0=P1.0-P2）：0.10，由于该指标为高优指标，故此处优效界值为0.10；→⑪D1（Difference|H1=P1.1-P2）：0.15，试验组与对照组事件发生率（本例叫有效率）之差D1=0.15>0，说明试验有效率＞对照组；→⑫P2（Group2 Proportion）：0.80，对照组事件发生率即有效率P2=PC=0.80；→⑬点击Calculate按钮，完成两样本率比较、优效性检验的样本含量估算，详见操作示意图（图2）。