统计教程｜PASS实现2x2交叉设计定量资料差异性检验的样本量估计

交叉设计（cross-over design），是一种特殊的自身前后对照设计。当研究者关心的某试验因素具有两个水平（即 A、B两组），希望该因素的两个水平要先后作用于同一受试对象，于是受试者和试验顺序就成了两个重要的非实验因素。它将全部的2n个受试对象完全随机均分为两组，其中一组接受先A处理后B处理（即A-B顺序），另一组接受先B处理后A处理（即B-A顺序）。或者一组接受先A后B再A处理（即A-B-A顺序），另一组接受先B后A再B处理（即B-A-B顺序）。这两种处理处理方式在全部试验过程中进行，前者交叉一次叫一次交叉设计，又称二阶段交叉设计，后者交叉两次，叫二次交叉设计，又称三阶段交叉设计。

​若在两组受试者中实施一次交叉，则称为成组二阶段交叉设计。二阶段交叉设计，又称为2×2交叉设计，是在临床试验中常用的设计模式，与随机平行对照设计比较，该设计在相同把握度下所需的受试对象较少。但是该设计方法有两个前提：①所治疗的疾病在停药后基本会恢复到用药前的状态，如常用于支气管哮喘、原发性高血压、良心心律失常等病情较稳定的慢性迁延性疾病的疗效观察；②所需的中间停药时间（洗脱期）的长度基本清楚。

二阶段交叉设计两样本均数比较（差异性检验）的样本含量估计

当主要研究指标为连续变量时，两样本均数比较的样本含量的计算公式主要有两种情况：

单侧检验：

​双侧检验：

​公式中n代表每组所需的样本含量，σ代表差值的标准差，δ表示具有临床意义的两组差值，Z1-α、Z1-α/2和Z1-β可参阅Z值表获得。

本节将主要讲解采用PASS15软件实现二阶段交叉设计当主要研究指标为连续变量时两样本均数比较的样本含量估计方法。

例：一项临床试验研究某新型降压药治疗高血压的作用，与安慰剂进行两组平行交叉对照设计。A组先服用新降压药2周，经过4周洗脱期后开始服用安慰剂2周；B组反之。如果新型降压药比安慰剂平均多降收缩压10mmHg，则认为有价值推广。估计新型药物和安慰剂收缩压降低值差值的标准差为15mmHg。规定α=0.05，检验效能（1-β）=0.9，双侧检验需要多少样本？

解析：本例是个二阶段交叉设计的两样本均数比较研究，其 主要结局指标是收缩压降低值，是连续型变量，本例主要确定了四个参数：①两组差值的均值=10mmHg；②两组差值的标准差=15mmHg；③检验水准α=0.05；④检验效能（1-β）=0.9。

PASS软件样本含量估算的具体步骤：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Means菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏；→②点击Cross-Over（2x2）Design菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏；→③点击Test（Inequality）→④点击Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2Cross-Over Design→弹出Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design对话框进入二阶段交叉设计均数比较时的样本含量估计界面，详见操作示意图。

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02 PASS样本含量估算参数设置：

①Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②AlternativeHypothesis：H1：Diff0≠Diff1，说明进行双侧检验；→③Power：0.90，表明检验效能为0.90；→④Alpha：0.05设定其检验水准α=0.05；→⑤Diff0（Mean Difference|H0）：0，指定基准值，常设为0；→⑥Diff1（Mean Difference|H1）：10表明差值的均值为10mmHg；→⑦Specify S as Sw，SdPeriod，or SdPaired：SdPaired=Std Dev of Paired Differences），指定标准差的类型（三种类型的方差：方差分析的均方差Sw、每个样本阶段间变化的标准差SdPeriod和对子间差值标准差SdPaired，选择不同方差意味着提供的公式也不一样，用户可以根据实际情况合理选用），本例S设为对子间差值标准差；→⑧S（Value of Sw，SdPeriod，or SdPaired）：15，差值的标准差，本例差值的标准差估计值=15；→⑨点击Calculate按钮，完成配对设计均数的样本含量估算，详见操作示意图。

03 PASS样本含量估算结果：

由图可知，PASS软件给出的结果不多，主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果，我们主要关注Sample Size（N）这一结果即可：本研究最少需要26例研究对象。

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