文章详细探讨了癌症相关成纤维细胞(CAF)在肿瘤微环境中的角色，包括其临床意义、异质性、表观遗传调控、促肿瘤和肿瘤抑制功能，以及作为预后标志物和治疗靶点的可能性。强调了CAF异质性、复杂相互作用及开发针对性治疗策略的重要性。
目录
综述①：癌症相关成纤维细胞的临床和治疗相关性
Clinical and therapeutic relevance of cancer-associated fibroblasts - PMC (nih.gov)
在原发性和转移性肿瘤中发现的癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是高度通用、可塑性和有弹性的细胞，通过与肿瘤微环境中的其他细胞类型的复杂相互作用积极参与癌症进展。除了产生有助于肿瘤基质结构和功能的细胞外基质成分外，CAF 还经历表观遗传变化以产生影响肿瘤血管生成、免疫学和代谢的分泌因子、外泌体和代谢物。由于其假定的促癌功能，CAF长期以来一直被认为是一个有吸引力的治疗靶点;然而，针对CAFs的治疗策略的临床试验大多以失败告终，在某些情况下，加速了癌症的进展并导致了较差的生存结果。重要的是，CAF是异质细胞，它们的特征和与其他细胞类型的相互作用可能会随着癌症的演变而动态变化。涉及单细胞RNA测序和新型小鼠模型的研究增加了我们对CAF多样性的理解，尽管不同CAF群体的上下文依赖性作用及其可互换的可塑性在很大程度上仍然未知。全面表征 CAF 亚型的肿瘤促进和肿瘤抑制活性，包括这些复杂的双峰功能如何在癌症进展过程中进化和被肿瘤细胞征服，可能有助于开发新的诊断和治疗方法。本文总结了CAFs的临床相关性，重点介绍了CAFs作为预后因素和治疗靶点的价值。
①CAF的定义和起源
CAF的潜在细胞来源包括静止、静息或特定组织驻留的成纤维细胞（星状细胞）、骨髓来源的间充质干细胞（MSCs）、内皮细胞和其他细胞类型。ECM，细胞外基质;ROS，活性氧。
②CAF 异质性
许多间充质细胞生物标志物已被用于鉴定 CAF，包括但不限于 αSMA、成纤维细胞特异性蛋白 1 （FSP1，也称为 S100A4）、成纤维细胞活化蛋白 （FAP）、血小板衍生生长因子受体-α （PDGFRα）、PDGFRβ、结蛋白、含盘状蛋白结构域受体 2 （DDR2） 和波形蛋白。CAF生物标志物表达的异质性首先在共染色研究中得到证实。
通过各种指示机制具有潜在肿瘤抑制 （TR） 功能和肿瘤促进 （TP） 功能的异质性癌症相关成纤维细胞 （CAF） 亚群的示意图。然而，CAF 异质性的谱可能是非二元的，没有明显的极化，因此不应过度简化为肿瘤抑制或肿瘤促进，并且可能表现出需要进一步阐明的上下文依赖性可塑性。ECM，细胞外基质;SHH-SMO。
癌症相关成纤维细胞 （CAF） 的激活可能导致异质性 CAF 组成 （A-D）。这些不同的CAF亚群分化模型可以互换，并受到肿瘤微环境的动态调节。ECM，细胞外基质。
③具有促肿瘤功能的CAF
CAF是ECM成分和各种其他分泌因子的主要生产者15,59,71-75.随着CAFs与癌症一起动态进化，它们的分泌组可以直接或间接地调节癌症进展和肿瘤免疫，以一种依赖于环境的方式（图2).这些调节功能可以通过生长因子、细胞因子和趋化因子发挥，包括 CC-趋化因子 2 （CCL2）、CCL5、集落刺激因子 1 （CSF1）、CXC-趋化因子 5 （CXCL5）、CXCL9、CXCL10、CXCL12（也称为基质细胞衍生因子 1 （SDF1））、HGF、胰岛素样生长因子 1 （IGF1）、结缔组织生长因子 （CTGF）、血小板衍生生长因子 （PDGF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、IL-1、 IL-4、IL-6、IL-6、IL-8、IL-10、白血病抑制因子（LIF）、前列腺素E2（铂族元素2） 和 TGFβ。
④具有肿瘤抑制功能的CAF
CAFs的肿瘤抑制功能的潜在机制可能取决于抗癌免疫的促进、促炎分泌组、肿瘤抑制信号传导和某些ECM成分的产生，作为肿瘤细胞侵袭和扩散的屏障。
⑤CAFs作为预后生物标志物的价值
由于 CAF 生物标志物在其他细胞类型（如免疫细胞、内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和/或癌细胞）中的表达，关于给定 CAF 生物标志物在各种癌症类型中的预后价值可能会得出令人困惑的结论。事实上，在基于癌症基因组图谱数据集的人类蛋白质图谱分析中，许多CAF生物标志物在大多数癌症类型中作为单一生物标志物进行检查时，没有任何明确的预后价值。然而，许多研究已经调查了常用CAF生物标志物在各种癌症类型中的预后价值。此外，鉴于存在具有促肿瘤和抗肿瘤功能的不同 CAF 亚群，因此使用针对具有给定生物标志物集的特定 CAF 子集的治疗或遗传策略在不同的模型系统中观察到矛盾的表型也就不足为奇了。在不区分异质性 CAF 亚群的影响的情况下，试图概括整个 CAF 人群的预后价值时，获得相互矛盾的结果也不足为奇。（充分说明了肿瘤异质性）
⑥CAFs作为潜在的治疗靶点
癌症相关成纤维细胞 （CAF） 对其他细胞群（包括癌细胞、淋巴细胞、髓系细胞和内皮细胞）和肿瘤微环境中微生物群的潜在调节作用的示意图。BMP，骨形态发生蛋白;CCL，CC基序趋化因子;CTGF，结缔组织生长因子;CXCL，CXC基序趋化因子;ECM，细胞外基质;EGF，表皮生长因子;FGF，成纤维细胞生长因子;HGF，肝细胞生长因子;IGF，胰岛素样生长因子;LOX，赖氨酰氧化酶;M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子;MMP，基质金属蛋白酶;PDGF，血小板衍生生长因子;铂族元素2， 前列腺素E2;TGFβ，转化生长因子-β ;TIMP，金属蛋白酶的组织抑制剂;VEGF，血管内皮生长因子。
⑦补充
靶向 CAF 是癌症治疗的可行方法吗？
许多靶向癌症相关成纤维细胞 （CAF） 或介导癌症进展的相关因素的不同策略在临床上都失败了。这种缺乏成功主要反映了缺乏严格的临床前研究以及对CAF在癌症中的作用的了解不足。明确的证据表明，CAFs可以同时具有肿瘤抑制和肿瘤促进功能。因此，由于对药物靶点的临床前评估不足，确定靶向假定的 CAF 功能介质是否会影响不同的途径并以意想不到的方式导致癌症加速是很重要的。此外，癌症药物筛选的标准方法不太可能适用于 CAF，因为与癌细胞相比，CAF 在细胞培养中表现出更大的改变其表型的倾向。然而，通过在适当和相关的癌症体内模型（最好是具有 CAF 自然进化的癌症的本土遗传模型）中仔细分析假定的 CAF 相关药物靶点，并使用遗传功能获得和功能丧失工具对靶点进行详细验证，开发具有潜在益处的 CAF 靶向疗法是可能的控制癌症。在临床上靶向 CAF 之前，可以考虑以下机制和战略指南：
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Identify the relevant CAFs with a specific biomarker.
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Establish their precise function in cancer progression and metastasis using genetic mouse models, and establish whether a given CAF subset is in totality tumour restraining or tumour promoting.
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Perform in-depth analyses of the transcriptome and proteome of the relevant CAF subset to identify the potential mediators that positively influence cancer progression and metastasis.
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Perform genetic experiments to determine the precise function of the identified CAF mediators in cancer progression and metastasis.
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Conduct preclinical efficacy studies in models relevant to the human disease in order to establish the CAF mediator as a specific experimental drug candidate.
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Perform drug validation experiments using genetic mouse models to confirm target engagement in CAFs.
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Establish a clinical development programme in conjunction with a CAF biomarker assessment.
综述②癌症相关成纤维细胞：从基础科学到抗癌治疗
①CAF的起源和异质性
成纤维细胞的异质性可归因于前体细胞的多个来源、亚群的表型多样性以及每个亚群的不同功能。潜在的细胞来源包括局部组织驻留星状细胞和正常成纤维细胞和非成纤维细胞谱系，或募集的骨髓来源的间充质干细胞 （MSC） 和巨噬细胞。CAFs的主要亚群包括myCAFs、iCAFs和apCAFs，它们表现出不同的生物学特征，导致癌症进展的表型多样性和功能异质性。然而，CAF 的不同子集不是永久性的，而是可以通过操纵特定信号转导相互转换，如 iCAF 和 myCAF 之间通过 CAF 的 TGFβ 或 IL-6 信号通路进行的转换所示。myCAFs：肌成纤维细胞样CAF;iCAFs：炎症性CAF;apCAFs：呈递抗原的 CAF。
②调节CAF异质性的机制
CAF亚型的多样性受到复杂分子机制的调控，包括肿瘤细胞衍生因子介导的遗传调控、肿瘤细胞与CAF直接接触的表观遗传调控，以及反映反向Warburg效应的代谢重编程。此外，这些机制可以独立或协同工作以塑造基质结构和功能，从而以上下文依赖性方式导致 CAF 亚群的肿瘤抑制或肿瘤支持作用。SOCS1：细胞因子信号转导抑制因子;STAT3：信号转导和转录激活因子 3;LDH：乳酸脱氢酶;PYCR1：吡咯啉-5-羧酸还原酶1。
③开发针对肿瘤促进CAFs的新治疗策略
目前选择性靶向肿瘤促进CAF的策略包括（a）通过抑制前体激活或靶向分化中的关键信号通路来阻断从前体细胞到肿瘤促进CAF的分化。b 通过基因操作或特异性抗体靶向消耗肿瘤促进 CAF，而不影响肿瘤抑制 CAF。c 诱导表型从肿瘤促进到肿瘤抑制 CAF 的转换。d 靶向癌细胞和促肿瘤CAF之间的串扰，以抑制其对癌症增殖、迁移和化疗耐药的支持作用。
参考文献：
1：Clinical and therapeutic relevance of cancer-associated fibroblasts
2：Cancer-associated fibroblasts: from basic science to anticancer therapy
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