免疫炎性和癌症--每个人的战争--观后所思

Immunity, Inflammation, and Cancer

 

免疫和炎症环境之间的协调和稳态，对于癌症的发生发展有着至关重要的作用。近些天在看大卫赛尔旺施莱伯写的一本关于抗癌日志的书籍，作为医生和患者的集结体，他用18年的抗癌经验告诉我们，如何调整健康的饮食习惯和生活习惯以及自我的身心状态，在被检出癌症后，奇迹般的活了18年。在看书的过程中，我也想来了解了解这个科学研究提供的理论依据，如何更好的控制癌症的发生。

 

 

正文

炎症响应在癌症的发生发展的不同阶段扮演着重要的角色，包括肿瘤的起始，促进和恶性转换以及入侵和转移等过程。炎症也影响免疫监视和治疗的响应。浸润的免疫细胞与肿瘤细胞之间进行广泛而动态的交叉对话，接到这种对话的分子事件也在助不的被揭示。本综述主要概括炎症和免疫对于肿瘤发生的调控效应。并且讨论一些针对癌症治疗和预防的新的靶点。

 

Rudolf Virchow在19世纪首次观察到肿瘤中存在白细胞，这暗示着肿瘤的发生和炎症之间存在某种关联，然而只有在近十年才逐渐的阐明肿瘤发生和炎症之间的关系，其中的分子机制也逐渐才被阐明。近期普遍被接受的是炎性的微环境其实是肿瘤中必不可少的一部分，尽管炎性症状所带来的直接作用还没有被证明。所有的癌症中只有少数才是有种系突变所造成的，而将近90%的与体细胞突变和环境因素有关。许多环境因素导致的癌症和风险因子都是与慢性炎症相关的。将近20%的炎性与慢性感染有关，30%的与吸烟和吸入污染物(如石棉有关)，35%可归因于饮食因素，其中与肥胖相关的约为20%左右。尽管现在研究认为细菌和病毒的感染能够增加癌症风险的观点被普遍接受，最近的研究表明，烟草烟雾除了具有致癌物含量高的特点，它还是一种促癌物，因为它能够出发慢性的炎症。同样的，肥胖也能够促进癌症的发生，比如说胰腺癌和肝癌，大多数的实体瘤也被认为是与慢性的炎症有关的，炎症除了能够促进肿瘤的发生以外，还能够影响宿主细胞对癌症的免疫响应，因此这方面也可以用于癌症的免疫治疗，从而增加对化疗的响应。然而在某些情况下，炎症也能够降低治疗的有益效果。本综述最主要针对于炎性的促肿瘤的效应以及炎症与抗肿瘤免疫之间的关系。

 

炎性的类型和普遍的机制

不同病因机制结果和强度的几类炎性能够促进癌症的发生和发展如图1。持续的幽门螺旋杆菌的感染与胃癌和MALT粘膜相关淋巴组织有关HBV和HCV的感染将会增加肝癌的风险，血吸虫和类杆菌感染分别和膀胱癌和结肠癌有关。感染触发的炎性响应先于癌症的发展，是宿主防御的一部分，然而致瘤病原体破坏宿主免疫并建立低级别但长期的慢性感染。相比之下，Coley再19世纪90年代成功地用某些微生物制剂诱发急性炎症治疗癌症，其中一种制剂目前用于治疗膀胱癌。是什么原因使得膀胱癌对急性炎症如此的敏感，即使其是由慢性炎症引起的，当前的具体机制还是未知的。这是一个比较重要的问题，其解决方案应揭示如何在癌症中部署炎性，而其它的例子是肿瘤发生之前慢性炎症导致了免疫失调和自免疫导致的。其中的一个例子是肠炎疾病大大增加了结肠癌的风险。

 

然而，并非所有的炎性疾病都会导致癌症的风险，其中一些疾病，如牛皮藓，甚至可以降低癌症风险。对于IBD或慢性肝炎肿瘤促进的原因尚不清楚，其中的一种可能性是与胃肠道和肝脏暴露饮食和环境致癌物有关，这些致癌物从未进入关节和皮肤。慢性炎症也可以由环境暴露引起，来自烟草烟雾和其他刺激物的颗粒物质可导致慢性阻塞性肺病，这和肺癌高风险相关。累计的研究表明，DNA损伤和细胞衰老也会导致肿瘤促进慢性炎症。

一类完全不同的癌症是伴随肿瘤的发展而来的。如果不是所有的话，大多数的实体恶性肿瘤会触发一种内在的炎症反应，从而导致一种前肿瘤微环境，除了细胞的自我增殖以外，某些原癌基因，比如说RAS和MYC家族成员通过白细胞和淋巴细胞的募集，促进肿瘤趋化因子和细胞因子的表达以及血管的再生相关因子的表达，诱导这种新的转录程序，从而导致肿瘤微环境的重塑。所有的实体恶性肿瘤，再某些时候，超过了它们的血液供应，成为低氧和营养匮乏的状态。这导致了肿瘤核心坏死细胞死亡，释放促炎介质如IL-1和HMGB1随后的炎性响应促进了新血管的生成，并为存活的癌细胞提供了额外的生长因子，这些因子由招募的炎症细胞和免疫细胞所产生。

其他的肿瘤比如说肺癌，可以通过分子的主动分泌促进炎症，例如通过Toll样受体(TLR2）激活巨噬细胞的胞外基质成分。基于肿瘤相关炎症诱导的细胞的持续更新和增殖，肿瘤被称为永远不会愈合的伤口。这种炎症在很大程度上是一种破坏伤口愈合和组织再生的反应，甚至是在成年动物中，主流的原癌基因比如v-Src和K-Ras也不能诱导癌症，除非伴随着损伤和随后的组织再生。

最后，癌症治疗引发的强烈的肿瘤相关炎性反应，放疗和化疗导致癌细胞和周围组织大量坏死和死亡，进而引发伤口愈合反应的炎症反应。治疗引起的炎症反应，对于癌症来说最终的结果是具有争议的，因为一方面它可以像伴随着肿瘤快速生长的坏死一样，促进肿瘤的生长，另一方面，它也可以增强肿瘤抗原的交叉呈现和随后肿瘤诱导的免疫反应。

 

肿瘤发生过程中的免疫细胞

由于这些不同形式的炎症，肿瘤微环境中含有天然的免疫细胞(巨噬细胞，中性粒细胞，肥大细胞，髓系细胞，树突细胞和自然杀伤细胞NK细胞)和适应性免疫细胞(T细胞核B淋巴细胞)以及癌细胞及周围的基质细胞（包括成纤维细胞核，内皮细胞和周细胞以及间充质细胞)，这些细胞通过直接接触或者细胞因子和趋化因子的产生相互交流和沟通，以自分泌和旁分泌的形式控制肿瘤的生长。正是多种免疫介质和调节剂的表达，以及肿瘤微环境中不同的细胞类型决定了平衡的方向以及炎症是促进肿瘤生长或者抗肿瘤免疫。在已经形成的肿瘤里这种平衡深深地向肿瘤前炎症倾斜，由于没有治疗的干预，晚期癌症很少退化。然而很难评估免疫和炎症对早期肿瘤发生的总体影响，因为评估这些现象对早期肿瘤发生影响的直接体内肿瘤生长模型是缺乏的。此外，当前的知识时间里在测量肿瘤负荷的基础上，此时恶性肿瘤细胞已经逃脱了早期的监测机制。然而可以肯定的是，肿瘤促进炎症和抗肿瘤免疫共存于肿瘤发生的不同阶段，环境和微环境决定了两者的平衡。

肿瘤微环境中常见的免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞，TAM和T细胞。TAMs能够促进肿瘤的生长，可能对血管的生成侵袭和转移是必需的，TAMs的高含量常与不良预后有关。成熟的T细胞分为两类；一是表达γδ的，另一类是表达αβ的T细胞。αβ的T细胞根据他们的效应器的功能能够进一步的分为CD8+(CTLs)的胞毒细胞和CD4+辅助性T细胞(Th)，包括Th1和Th2以及Treg细胞，以及自然杀伤细胞(NK细胞)。重要的是T细胞能够执行肿瘤促进和抑制的功能，这取决于效应器的功能，T细胞数目的增加能够特异的激活CTL和和Th细胞，在某些癌症中这与更好的存活率有关，包括入侵性结肠癌黑色素瘤和多发性骨髓瘤以及胰腺癌。相应地，T细胞缺乏或者特定的细胞毒性机制的破坏会使实验动物更容易发生自发或者化学致癌。然而，也有很多的证据表明在实体瘤中发现的T细胞亚群参与肿瘤的促进，进展或者转移，包括CD8+的T细胞，产生INFγ的Th1细胞，以及Th17细胞。到目前为止，唯一不参与促肿瘤过程的细胞是NK细胞。与TAMs相似，T淋巴细胞的促肿瘤作用由细胞因子介导的，而细胞因子和胞毒机制介导介导了T淋巴细胞的抗肿瘤过程。

 

有趣的是，Treg细胞被推测通过抑制抗肿瘤免疫反应来促肿瘤的发生，在某些情况下，也可能由其抑制促肿瘤炎症的能力而发会抗肿瘤作用。在乳腺癌中，高D4+/CD8+以及Th2/Th1比率的肿瘤浸润淋巴细胞的存在暗示着不良预后。Th2的 CD4+T细胞通过教育TAM来产生促血管生成和促转移因子来刺激乳腺癌的进展和转移。在结肠炎相关癌中，浸润性T细胞似乎也起着促进肿瘤的作用。是什么原因使得相同的亚群T细胞在一种癌症中具有抗癌的作用，在另一种癌症中具有促癌作用，这些仍需要探索，但这对于免疫治疗的成功具有重要的意义。

 

肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子的测绘可能比特异性的免疫细胞的含量更重要，不同的趋化因子能够抑制或者促进肿瘤的进程，无论其来源如何。通过激活多种下游的效应因子，比如说NF-kB,AP-,STAT以及SMAD转录因子，以及Caspases，细胞因子控制免疫和炎症环境，以利于肿瘤免疫(IL-12,TRAIL,INFγ)或者增强肿瘤的进程(IL-6,IL-7,IL-23），也能够对癌细胞的生长和存活产生影响(TRAIL,FASL,TNFα，EGFR配体和TGF-β，IL-6）。

 

TAMs是炎症和癌症领域的重要参与者，也是细胞因子的主要来源。和Th1和Th2细胞类似，M巨噬细胞也分为2类，M1型和M2型，M1型的巨噬细胞主要由IFNγ和微生物产物激活，M1巨噬细胞表达高水平的前炎性因子(TNF-α，IL-