治疗骨髓增殖性肿瘤的一种新型高选择性酪氨酸激酶抑制剂ZT55的研究

摘要：本文主要研究一种新的可以选择性抑制JAK2治疗骨髓增殖性肿瘤的天然产物ZT55。

JAK2-STAT信号通路是引起骨髓增殖性肿瘤的关键通路，而获得性突变体JAK2（V617F）成为引起真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，原发性骨髓纤维化的主要原因，抑制JAK2活性可以达到治疗这些疾病的目的。第一代JAK蛋白抑制剂具有很好的治疗效果，但是不能选择性的抑制JAK2，造成很大的副作用，因此第二代JAK蛋白的研究需要研发出具有选择性的药物分子。本文发现了一种新的具有选择性的天然产物ZT55，通过实验的方法验证了其对JAK2，以及JAK2(V617F)具有很好的选择抑制效果，并通过DS中的CDOCKER将ZT55与JAK2进行对接，解释了ZT55与JAK2的相互作用机制，分子对接的结果与实验结果一致，本文的研究为研发新的骨髓增值性肿瘤药物提供了依据。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

治疗骨髓增殖性肿瘤的一种新型高选择性酪氨酸激酶抑制剂ZT55的研究 

ref：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2019) 38:49；IF=6.217

链接： https://doi.org/10.1186/s13046-019-1062-x.

骨髓增值性肿瘤(MPN)是来源于克隆性造血干细胞的恶性肿瘤，以骨髓或多系过度增殖为特征，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。研究发现JAK2V617F基因突变和激活酪氨酸激酶在MPN疾病中起到重要作用。本文主要研究一种新的可以选择性抑制JAK2治疗骨髓增殖性肿瘤的天然产物ZT55。JAK2-STAT信号通路是引起骨髓增殖性肿瘤的关键通路，而获得性突变体JAK2（V617F）成为引起真性红细胞增多症，原发性血小板增多症，原发性骨髓纤维化的主要原因，抑制JAK2活性可以达到治疗这些疾病的目的。第一代JAK蛋白抑制剂具有很好的治疗效果，但是不能选择性的抑制JAK2，造成很大的副作用，因此第二代JAK蛋白的研究需要研发出具有选择性的药物分子。本文发现了一种新的具有选择性的天然产物ZT55，通过实验的方法验证了其对JAK2，以及JAK2(V617F)具有很好的选择抑制效果，并通过DS中的CDOCKER将ZT55与JAK2进行对接，解释了ZT55与JAK2的相互作用机制，分子对接的结果与实验结果一致，本文的研究为研发新的骨髓增值性肿瘤药物提供了依据

图一 ZT55和JAK2的相互作用模式。

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