基本概念 | 深度量化基因组、变异与突变速率-CSDN博客

基因组变异是产生巨大生物多样性的主要因素，除同卵双胞胎 (Monozygotic twins, MZ)外，也是每个个体的遗传独特性。

临床遗传学家，诊断和管理由人类基因组突变引起的问题。他们的任务是鉴定致病性基因组变异，并解释其对患者及其家人的影响。

因此，人类基因组的运行知识，包括对健康个体中基因组变异规模的认识，对基因组医学的实践至关重要。

基因组

即某生物体单倍体遗传物质的总和。例如人类基因组，包括核 (Nuclear)DNA和线粒体DNA，包含~20,000个蛋白编码基因。

www.genome.gov/genetics-glossary/haploid

基因组结构

即基因组的结构、内容和组织方式，例如基因的位置和顺序。

有关大小的问题

以人类基因组为例：

• 46条染色体 — 22对常染色体和2条性染色体 (男XY，女XX)。

• 3,000,000,000 (30亿)个碱基对 (bp)的DNA。即每个单倍体基因组：3千兆碱基 (Gb)或3,000兆碱基 (Mb)。

• 平均染色体长度为100 000 000 bp，即100 Mb (1亿)，从最大的染色体250 Mb到最小的染色体50 Mb，大小变化了5倍。

• 只有约1~2%的人类基因组是编码序列 (“外显子组-Exome”)；编码和剪接区域的总长度估计为~35Mb。

• 人类基因组中大约有20,000个编码蛋白质的基因 (“外显子组-Exome”) （视频 | 学习Linux进行GTF解析，基因组中的趣事（二）- 最长的基因2.7 million，最短的基因只有8 nt却能编码）。

DNA的尺寸以纳米 (1根头发的直径约0.05毫米，把它纵向平均剖成5万根，每根的厚度约1纳米；即1nm=1.0×10^-6 mm)为单位进行测量。从这个角度来看，每个人体细胞有大约2米的DNA，相当于大约60亿bp的DNA。

在遗传性疾病中，病理学可能涉及从整条染色体非整倍性，到单个碱基对替换或缺失，以及这两个极端之间的整个谱 (见表1.3)。

人基因组中，基因组变异/失衡 (Imbalance)的大小

Aneuploidy (e.g. trisomy 21) - 非整倍性 (如21三体); Microscopically 显微镜

个体中的基因组变异

人类基因组

大多数人有约410万~500万个变异 (4.1~5.0 million variants，即个体序列与参考基因组不同的位点) (Ref. 1000 Genomes Project Consortium - 1000基因组项目联盟，2015)，其中约2万个在外显子组中，包括大约400个可能损害编码蛋白功能的罕见变异 (Rare variants that potentially impair the function of the encoded protein - 即可能有害的变异)。

尽管99.9%的变异由单核苷酸多态性 (SNP)和短的InDel (插入/缺失)组成，但结构变异影响更多的碱基 — 典型的基因组包含估计2100~2500个结构变异 (1,000个大的缺失、160个拷贝数变异-CNV、915个Alu插入、128个L1插入、51个SVA插入、4个NUMT和10个倒位-Inversion)，影响2000万个碱基序列 (Ref. 1000基因组项目联盟，2015)。

人类基因组中的变异

• 约有340万个SNV (单核苷酸变异)，即：每1,000个碱基中有1个。原文：Approximately 3 400 000 SNVs (single nucleotide variants) ~1 every 1000 bases.

• 约35万个插入/缺失 (1000基因组项目联盟，2012)。

• 约1,000个大的缺失/重复 (CNV)。

• 约有100个真正的“LOF”变异 (Genuine ‘LOF’ variants; LOF - Loss of function)，其中约20个基因完全失活 (MacArthur et al. 2012)。

• 以前被描述为致病的 (Disease-causing)，约有50~100个变异，尽管其中许多是错误的结论 (False assertion)。

• 大约50个新发突变 (de novo mutations, DNMs)，其中平均约1.3个位于外显子组。

新突变 (产生/固定)的速率

SNV突变速率

最近的文献 (Campbell et al. 2012; Kong et al. 2012)估计，人类基因组中，每世代每碱基的新突变 (New mutation)速率约为1.2×10^-8个替换 (~1.2 × 10^-8 substitutions per base per generation)。在碱基替换方面，父系胚系突变的诱变性比母系高出约4倍 (The paternal germline is ~4-fold more mutagenic than the maternal germline)。此外，Kong等人描述了随着父系而非母系年龄的增长，新碱基替换数量每年近似线性地增加2个突变。另见原文 (见文末)，第6章第772页 (“怀孕和生育”-“父亲年龄”)
。

CNV变异速率

使用含4200万个探针的基因组芯片微阵列，来表征CNV的群体变异，据估计，每17名儿童中至少有一名患有新发CNV，但在许多情况下没有明显的临床后果 (Conrad等人，2010)。

原文来源

临床遗传学和基因组学 - Clinical Genetics and Genomics (Oxford Desk Reference). H. Firth, 2th, 2017.

专家顾问：Matthew Hurles，英国威康基金桑格研究所 (Wellcome Trust Sanger Institute)，人类遗传学主任。

参考文献

1000 Genomes Project Consortium. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature 2012; 491: 56–65.

1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature 2015; 526: 68–74.

Campbell CD, Chong JX, Maliq M, et al. Estimating the human mutation rate using autozygosity in a founder population. Nat Genet 2012; 44: 1277–81.

Conrad DF, Pinto D, Redon R, et al. Origins and functional impact of copy number variation in the human genome. Nature 2010; 464: 704–12.

Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 2012; 488: 471–5.

MacArthur DG, Balasubramanian S, Frankish A, et al. A systematic survey of loss-of-function variants in human proteincoding genes. Science 2012; 335: 823–8.

Xue Y, Chen Y, Ayub Q, et al. Deleterious- and disease-allele prevalence in healthy individuals: insights from current predictions, mutation databases, and population-scale resequencing. Am J Hum Genet 2012; 91: 1022–32.

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