AIDD系列（1）——Equibind蛋白质与小分子结合点位预测模型

目录

前言

Equibind数据处理

Local Coordinate System

Relative Position Edge Features

Relative Orientation Edge Features

Distance-Based Edge Features

Surface Aware Node Features

处理流程：

Protein_file_process

Ligand_file_process

1-pocket_and_rec_coords.pt

2-rec_graphs.pt

3-lig_graphs_rdkit_coords.pt

4-geometry_regularization.pt（配体文件）

5-geometry_regularization_ring.pt

Equibind模型部分

模型输入

配体图：

受体图：

配体几何图：

模型结构

IEGMN（等变图匹配网络）

E3-Equivariance Multi-head attention

旋转与平移矩阵

模型输出

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前言

本篇主要根据原始论文以及代码进行简单介绍，如有不对之处，还请留言指出。

附论文地址：[2202.05146v4] EquiBind: Geometric Deep Learning for Drug Binding Structure Prediction (arxiv.org)

上图展示了EquiBind的模型架构。简单来说，该方法利用E(3)等边网络生成配体和受体上的结合关键点，然后在三维空间中对这些点进行匹配来确定结合模式。同时，该网络还能够对配体的三维结构进行变换实现小分子柔性对接。

Equibind数据处理

Local Coordinate System

是原子指向原子的向量；是原子指向原子的向量；

是垂直于和的向量；是垂直于和的向量

那么、和两两垂直，构成了一个局部坐标系

Relative Position Edge Features

边特征，代表相对于的相对位置

$$ p_{j \to i} = \begin{bmatrix} n_i^\intercal \\ u_i^\intercal \\ v_i^\intercal \end{bmatrix} \begin{bmatrix} x_j - x_i\end{bmatrix} $$

Relative Orientation Edge Features

边缘特征、和，表示相对于的相对方向。

$$ q_{j \to i} = \begin{bmatrix} n_i^\intercal \\ u_i^\intercal \\ v_i^\intercal \end{bmatrix} \begin{bmatrix} n_j \end{bmatrix},\quad k_{j \to i} = \begin{bmatrix} n_i^\intercal \\ u_i^\intercal \\ v_i^\intercal \end{bmatrix} \begin{bmatrix} u_j \end{bmatrix},\quad t_{j \to i} = \begin{bmatrix} n_i^\intercal \\ u_i^\intercal \\ v_i^\intercal \end{bmatrix} \begin{bmatrix} v_j \end{bmatrix},\quad $$

Distance-Based Edge Features

距离也带有信息，这里使用距离的径向基函数作为边缘特征。

$$ p_{j \to i,r} = e^{-\frac{(||x_j-x_i||)^2}{2\sigma_r^2}},r=1,2,...,R $$

其中和缩放参数是超参，论文中使用的缩放参数为,因此，对于每条边有15个基于距离的边特征。

Surface Aware Node Features

表面接触建模对蛋白质对接很重要。这里设计了一种新的表面特征类型，将靠近蛋白质表面的残基与内部的残基区分开来。如上图所示，蛋白质内部的残基（左）被来自各个方向的矢量所包围，这些矢量相互抵消，而靠近表面的残基（右）只在一个较窄的锥体中有邻居，其孔径取决于表面的局部曲率。

$$ \rho_i{x_i;\lambda}=\frac{||\sum_{i'\in{N_i}}w_{i,i',\lambda}(x_i-x_{i'})||}{\sum_{i'\in{N_i}}w_{i,i',\lambda}||x_i-x_{i'}||}\\w_{i,i',\lambda}=\frac{\exp(-||x_i-x_{i'}||^2/\lambda)}{\sum_{j\in N_i}\exp(-||x_i-x_{i'}||^2/\lambda)} $$

通过上式得到5个表面感知节点特征，。

处理流程：

Data：
protein_name
					|_protein_name_protein.pdb   # 蛋白质文件
					|_protein_name_ligand.sdf    # 配体文件
					|_protein_name_ligand.mol2   # 配体文件

Protein_file_process

通过get_receptor函数获取靶点所在蛋白质链、该链中所有原子的坐标、α-C原子坐标、C原子坐标以及N原子坐标

Ligand_file_process

通过read_molecule函数读取配体文件（不做特殊处理）

对数据进行处理之后会得到5个文件

1.pocket_and_rec_coords.pt
2.rec_graphs.pt
3.lig_graphs_rdkit_coords.pt
4.geometry_regularization.pt
5.geometry_regularization_ring.pt

1-pocket_and_rec_coords.pt

通过get_pocket_coord函数获取口袋坐标（配体端点原子匹配模式），得到口袋坐标

2-rec_graphs.pt

通过get_rec_graph函数构建受体图数据。

节点特征：

1. α-C原子坐标
2. surface-aware node feature
3. 氨基酸名称位置索引，溶剂接触表面积，bfactor（晶体衍射因子）

边特征：

1. 距离、相对位置、相对角度特征

3-lig_graphs_rdkit_coords.pt

通过get_lig_graph_revised函数构建配体图数据。

节点特征：

1. 原子特征
2. 原子坐标
3. Surface-aware node feature

边特征：

1. 距离特征

4-geometry_regularization.pt（配体文件）

通过get_geometry_graph函数获取2-hop配体图，该图只包含了边特征（距离）。

5-geometry_regularization_ring.pt

通过get_geometry_graph_ring函数获取2-hop+ring配体图，其中节点的邻接原子不仅包含了2-hop的原子，还加入了该原子所在环中的其它原子。该图只包含了边特征（距离）。

Equibind模型部分

模型输入

配体图：

1. 节点特征：原子相关化学特征、原子坐标（RDKIT重新生成）、Surface-aware node feature
2. 边特征：距离特征

受体图：

1. 节点特咋：α-C原子坐标、surface-aware node feature、氨基酸名称位置索引，溶剂接触表面积，bfactor（晶体衍射因子）
2. 边特征：距离、相对位置、相对角度特征

配体几何图：

1. 边特征：距离（数据真实坐标计算得来）

模型结构

IEGMN（等变图匹配网络）

1. 消息传递层：分别对配体和受体进行如下操作得到最终的message（节点特征和坐标进行融合）

$$ \begin{align}m_{j \to i} &= \varphi^e (h_i^l,h_j^l,\exp(-||x_i^l-x_j^l||^2/\sigma),f_{j \to i}), \forall{e_{j \to i}}\in \epsilon_i\cup \epsilon_2 \\ m_i &= \frac{1}{|N(i)|}\sum_{j\in N(i)}m_{j \to i}, \forall_{i} \in V_1 \cup V_2\end{align} $$

1. 交叉注意力机制层：Q和K/V分别来自配体和受体的特征

   $$ \begin{align}\mu_{j \to i} = a_{j \to i}Wh_j^l\quad\forall{i} \in V_1,j\in V_2 \;or\; {i} \in V_2,j\in V_1 \\ \mu_{i} = \sum_{j\in V_2}\mu_{j \to i},\forall{i} \in V_1 \quad And\quad \mu_{i} = \sum_{j\in V_1}\mu_{j \to i},\forall{i} \in V_2 \\ \end{align} $$

   其中注意力系数

2. 坐标更新：分别对配体和受体节点坐标进行更新

   $$ \begin{equation}x_i^{l+1}=\Psi(\eta x_i^0 + (1-\eta)x_i^l + \sum_{j\in N(i)}(x_i^l-x_j^l)\varphi^x(m_{j\to i})),\forall{i} \in V_1 \cup V_2\end{equation} $$

   是对坐标施加LAS（局部原子结构）距离约束：

   $$ \begin{equation} \begin{split} \Psi(Z) &= \Psi_t \circ ... \circ \Psi_1(Z) \\ \Psi_t(Z) &= Z-\eta \triangledown_ZS(Z,X),\> \forall{t} \end{split} \end{equation} $$

   对于一个固定构象，如果转换后的坐标使得以下公式取得全局最小值，那么称满足LAS DG限制。

   $$ \begin{equation} \begin{split} S(Z,X) &= \sum_{\{(i,j)\in E\}}(d_X^2(i,j)-d_Z^2(i,j))^2\\ &+ \sum_{\{i,j:2-hops\>away\>in\>G\in E\}}(d_X^2(i,j)-d_Z^2(i,j))^2 \\ &+ \sum_{\{i,j,i\>in\>aromatic\>ring\>with\>j\in E\}}(d_X^2(i,j)-d_Z^2(i,j))^2 \end{split} \end{equation} $$

   其中，因此这里定义的是硬编码一个固定数量T的梯度下降层，目的是最小化S。（这块其实也没太懂，只是进行了翻译= _ =）

3. 特征更新：分别对配体和受体节点特征进行更新

   $$ \begin{equation}h_i^{l+1}=(1-\beta)\cdot h_i^l + \beta \cdot \varphi^h(h_i^l,m_i,\mu_{i},f_i),\forall{i} \in V_1 \cup V_2 \end{equation} $$

E3-Equivariance Multi-head attention

使用多头注意力机制来获得蛋白质和配体的keypoint点。这里的value使用的是坐标，最后得到(head_num,3)的矩阵，即keypoint点的坐标

$$ \begin{align}y_k&=\sum_{i=1}^n \alpha_i^kz_i;y_k'=\sum_{j=1}^m \alpha_j^kz_j; \\ \alpha_i^k &= softmax_i(\frac{1}{\sqrt{d}}h_i^\intercal W_k\mu(\varphi(H_2)))\end{align} $$

旋转与平移矩阵

得到配体和受体的keypoint点的坐标之后，通过Kabsch algorithm 得到旋转和平移矩阵

Kabsch algorithm：简单来说就是比较两个或多个形状，可以通过将这两个或多个形状堆叠起来进行比较，即获得他们的旋转和平移矩阵

模型输出

1. 预测配体坐标：数据处理过程中RDKIT重新生成的配体构象，再经过模型得到的旋转和平移变换后的坐标
2. 配体keypoints坐标（E3-Equivariance Multi-head attention）
3. 受体keypoints坐标（E3-Equivariance Multi-head attention）
4. 旋转矩阵（Kabsch algorithm）
5. 转移矩阵（Kabsch algorithm）