2018 ACS | Generating Focused Molecule Libraries for Drug Discovery with Recurrent Neural Networks

2018 ACS | Generating Focused Molecule Libraries for Drug Discovery with Recurrent Neural Networks

本文使用循环神经网络可以训练成生成模型的分子结构，类似于统计语言模型在自然语言处理。证明了所生成的分子的性质与用来训练模型的分子的性质密切相关。针对金黄色葡萄球菌，该模型重现了药物化学家设计6051个分子中的14%，而针对恶性疟原虫(疟疾)，该模型重现了1240个测试分子中的28%。当与评分函数结合时，可以执行完整的从头开始药物设计周期，以生成用于药物发现的大量新分子集。

• i 创建分子: 一种策略是用预定义的原子或碎片组来构建分子。另一种确定的方法是基于专家编码规则进行虚拟化学反应，希望这些反应也可以应用到实践中，在实验室中制造分子。
• ii 评分和筛选他们: 对分子进行评分并过滤掉未生成的结构，可以与已有的方法(如对接或机器学习(ML)方法)结合，用子结构过滤器解决不良反应基团的问题。ML方法分为两个分支:目标预测将分子分为活性和非活性，定量构效关系(QSAR)寻求定量预测物质有效性的实值测度(作为一个回归问题)。
• iii 搜索更好的分子，建立在前面的步骤中获得的知识。:寻找具有正确的结合亲和力和最佳的分子性质的分子。

代表分子

自然语言处理的模型中，模型的输入和输出通常是单个字母，字符串或单词的序列。因此，我们采用了Smiles格式，该格式将分子图紧凑为人类可读字符串。Smiles是一种形式的语法，它描述了具有字符字母的分子，例如芳香和脂肪族碳原子的c和C，o氧，- =和＃用于单，双键和三键（见图1）。

对于第$t_i$步的符号序列$S$，语言模型分配的概率为:

抽象地说，RNN取一个输入向量序列$x_{1:n}=(x_1，\dots ，x_n)$和一个初始状态向量$h_0$，并返回一个状态向量序列$h_{1:n}=(h_1，\dots ，h_n)$和一个输出向量序列$y_{1:n}=(y_1，\dots y_n)$。RNN由递归定义的函数R组成，它接受一个状态向量$h_i$，输入向量$x_{i+1}$，返回一个新的状态向量$h_{i+1}$。另一个函数$O$将状态向量$h_i$映射到输出向量$y_i$。

状态向量$h_i$存储了到目前为止序列中所有符号的信息表示。作为递归定义的替代方案，递归网络也可以对有限序列展开(参见图2)。

符号生成和采样过程。我们从一个随机的种子符号$s_1$开始，这里是$c$，它被转换成一个热点向量$x_1$并输入到模型中。然后，模型将其内部状态$h_0$更新为$h_1$，并输出$y_1$，这是下一个符号的概率分布。在这里，抽样结果为$s_2=1$。将$s_2$转换为$x_2$，并将其提供给模型，会导致更新隐藏状态$h_2$和输出$y_2$，可以从它再次采样。只要需要，这种逐符号迭代过程就可以继续下去。在本例中，我们在观察到一个EOL (\n)符号后停止它，并获得:

概率分布$P_{\theta }(s_{t+1}|s_t，\dots ，s_1)$的下一个符号给定已经看到的序列，因此是一个多项分布，该分布是利用递归神经网络的输出向量$y_t$在时间步长$t$估计:

结果