Lancet子刊：仅凭两样孟德尔随机化方法！

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上皮性卵巢癌（EOC）约占卵巢癌症发病率的95%，是全球癌症妇科死亡的主要原因。 由于缺乏明确的发病症状以及高复发率等特点，临床上卵巢癌的早期筛查与预后都面临着巨大的挑战。

近年来，睡眠障碍作为多种癌症的危险因素受到了广泛关注，越来越多的研究表明睡眠障碍或者睡眠中断可能会影响卵巢癌和乳腺癌的发展。虽然睡眠被认为是与饮食和运动并列的人类健康的第三大支柱，但人群中失眠现象并不少见，尤其是在癌症患者中。

事实上，上皮性卵巢癌（EOC）患者由于心理负担、疾病的症状、治疗的副作用等，常常会出现失眠的症状。但失眠与EOC之间的因果关系却尚未明确。

2024年5月31日，国外学者采用孟德尔随机化的方法，在顶级期刊Lancet子刊《eBioMedicine》（医学一区top，IF=9.7）发表题为：“Impact of insomnia on ovarian cancer risk andsurvival: a Mendelian randomization study”的研究论文，使用双样本孟德尔随机化（MR）和多变量孟德尔随机化（MR）分析，基于英国生物库（UK Biobank）和大型全基因组关联研究（GWAS）数据，揭示失眠与EOC风险和生存之间的潜在因果关系。

研究结果表明，失眠与EOC的风险增加有关，且与侵袭性EOC和HGSOC的生存期缩短相关。

研究团队使用英国生物库（UK Biobank）和23andMe的荟萃分析GWAS数据，最终纳入554个与失眠显著相关的独立SNP，这些SNP将被用作研究失眠与EOC风险和生存之间关系的工具变量（IV）。

研究过程如下图所示：

• 首先，在发现分析中，使用两项关于EOC和失眠的大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，以初步识别两者之间的关联。

• 接着，在验证分析中，我们进一步从独立的临床队列中获得个体水平的基因型和临床数据，并对总生存和治疗反应结果进行GWAS。

• 最终，关联汇总统计数据被用于MR分析中，以验证并巩固这些发现。

图1 研究设计

初步研究表明，SNP构建的加权遗传风险评分（GRS）与透明细胞EOC风险降低、无特定组织学类型EOC的较差生存时间（OR增加）以及高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的生存时间减少显著相关。

经过严格的水平多效性异常值排除后，研究团队最终使用459个IV（表3）进行了双样本MR分析，探究了失眠与EOC之间的关系。

分析结果显示，失眠与所有侵入性EOC风险无显著关联，但在组织型特异性分析中，失眠与特定类型EOC（HGSOC和透明细胞EOC）风险存在推定因果关系，尽管这些关联在多重比较后不显著。

然而，在有临床随访的EOC病例中，失眠与生存时间缩短显著相关，尤其是HGSOC患者。进一步敏感性分析证实了结果的可靠性。

图2 失眠与EOC结果之间的迭代孟德尔随机化和多效性（IMRP）关联

进一步使用多变量MR分析，研究探讨了失眠与EOC风险和生存时间的关联，并考虑了多个混杂因素。

生存分析显示，失眠与侵袭性EOC和HGSOC患者较短的生存期相关，但在校正体重指数和生育年龄后，关联有所减弱。在接受标准化疗的TCGA HGSOC病例中，INDUSTRY与生存率降低相关，但在调整临床因素后减弱。

表1 在调整完混杂因素后，失眠和EOC总体生存率之间的多变量MR分析

表2 使用逆方差加权孟德尔随机化方法研究失眠与TCGA EOC结果之间的关联    

此外，研究团队还揭示了睡眠障碍与卵巢癌之间可能存在的生物学联系，特别强调了褪黑激素、瘦素和Akt信号通路等关键生物分子在其中的潜在作用。 

图3 睡眠障碍与卵巢癌之间可能存在的生物学机制

本文主要通过双样本MR、多变量MR分析、敏感性分析等方法，探讨失眠与不同类型上皮性卵巢癌风险及其生存期的影响。研究发现，失眠与EOC的风险增加有关，且与侵袭性EOC和HGSOC的生存期缩短相关。本文为EOC患者的临床预防和治疗方法的制定提供了重要的信息，有望改善EOC患者的生存率和生活质量。

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