2019年4月，外国学者在《BMJ》（一区，IF=105.7）发表题为：" Physical inactivity, cardiometabolic disease, and risk of dementia: an individual-participant meta-analysis." 的研究论文。
这是对19项前瞻性观察队列研究进行Meta分析。暴露是缺乏身体活动;主要结局为偶发性全因痴呆和阿尔茨海默病;次要结果是心血管代谢疾病的发生率(即糖尿病、冠心病和中风)。结果表明，在解决反向因果关系引起的偏倚的分析中，缺乏运动与全因痴呆或阿尔茨海默病无关，尽管在发生心脏代谢疾病的不运动个体亚组中观察到痴呆风险过高的迹象。
摘要与主要结果
一、摘要
目的：研究缺乏身体活动是否是痴呆的危险因素，并关注心血管代谢疾病在这一关联中的作用，以及在痴呆临床前（前驱）阶段身体活动变化引起的反向因果偏差。
方法：对19项前瞻性观察队列研究进行Meta分析，工作人口联盟、大学间政治与社会研究联盟和英国数据服务的个人-参与者数据Meta分析，包括9741项潜在研究中的19项。检索策略旨在从前瞻性队列研究中检索个体参与者数据。暴露是缺乏身体活动;主要结局为偶发性全因痴呆和阿尔茨海默病;次要结果是心血管代谢疾病的发生率(即糖尿病、冠心病和中风)。使用随机效应Meta分析获得总结估计。
结果：研究人群包括404 840人（平均年龄45.5岁，57.7%为女性），他们最初没有痴呆症，在研究开始时进行了身体活动测量，并与电子健康记录相关联。在600万人年的风险中，我们记录了2044例全因痴呆事件。在有痴呆症亚型数据的研究中，阿尔茨海默病的发病率为每520万人年1602例。当在痴呆诊断前<10年（即痴呆的临床前阶段）测量时，缺乏运动与全因痴呆（风险比1.40,95%置信区间1.23至1.71）和阿尔茨海默病（1.36,1.12至1.65）的发病率增加相关。当通过评估痴呆发病前≥10年的体力活动来最小化反向因果关系时，观察到体力活动和不活动参与者之间痴呆风险没有差异（两种结果的风险比分别为1.01（0.89至1.14）和0.96（0.85至1.08））。缺乏运动始终与糖尿病（危险比1.42,1.25 - 1.61）、冠心病（危险比1.24,1.13 - 1.36）和中风（危险比1.16,1.05 - 1.27）的发生风险增加相关。在患有心血管代谢疾病的人群中，缺乏身体活动与痴呆症无显著相关性（痴呆症发病前身体活动评估>10的风险比为1.30,0.79至2.14）。
结论：在解决反向因果关系引起的偏倚的分析中，缺乏运动与全因痴呆或阿尔茨海默病无关，尽管在发生心脏代谢疾病的不运动个体亚组中观察到痴呆风险过高的迹象。
二、研究结果
1.基线特征
在三个数据来源中确定的9741项研究中，有35项在痴呆症的基线和随访时对身体活动进行了测量（图1）。在其中19项研究中，随访时间和痴呆症发病病例数足以分析前10年和第10年以后的痴呆症风险。14项研究仅使用死亡证明来确定痴呆症，5项研究根据多个登记册的电子记录进行痴呆症确定，除了死亡记录外，还包括住院和医疗处方。
在404 840名参与者中，171 336人为男性，233 504人为女性。进入研究时的平均年龄为45.5岁（队列的平均年龄范围为36.7至54.3），不运动的患病率为40.5%（附录，第12页）。痴呆症的平均随访时间为14.9年（研究范围为9.2至21.6年）。在6 019 634人年的风险中，记录了2044例痴呆事件。对于阿尔茨海默病，在5 210 933人年期间记录了1604例发病病例（总n=354 143）。在一项忽略潜在不相称性的初步分析中，年龄、性别、种族和社会经济地位/教育调整后的不运动与体育活动与痴呆症之间的关联风险比为1.16（95%置信区间1.03-1.31）（见附录，第13页）。
2.非比例性分析
如图2所示，缺乏运动与痴呆和阿尔茨海默病的关联随着时间的推移而变化，随访时间短时关联性最强，随访时间长时关联性减弱至零。在对年龄、性别、种族和社会经济地位/教育进行调整后，0至4.9年不运动与痴呆症之间的关联危险比为1.87（95%置信区间1.34至2.61），5-9.9年为1.30（1.08至1.55），10-14.9年为1.09（0.93至1.27），15年后为0.87（0.72至1.05）。阿尔茨海默病的相应危险比分别为1.67（1.18至2.36）、1.24（1.02至1.50）、1.11（0.94至1.30）和0.82（0.68至0.99）。这种危险的非比例性（痴呆症和阿尔茨海默病偏离比例P＜0.001）支持了我们将随访期一分为二的决定；前10年的随访以及从第10年开始的随访。
3.两个随访期缺乏运动与痴呆症的关系
年龄、性别、种族，当随访<10年时，与体育活动相比，体育活动不活跃与痴呆症之间的社会经济地位/教育调整后的风险比为1.40（95%置信区间1.24-1.59），而10年后发生的痴呆症病例为1.01（0.89-1.14）（一项针对反向因果关系引起的偏差的分析）（图3，第14页附录中的研究具体结果）。吸烟、饮酒和体重指数的进一步调整对风险比的影响很小：随访的第一部分和第二部分分别为1.40（1.21-1.62）和1.02（0.90-1.14）。未观察到研究特异性估计的异质性（第一个随访期I2=0，τ=0，P=0.94，后期I2=0，σ=0，P=0.59）。
阿尔茨海默病也出现了类似的结果模式：对于<10年的随访，不运动与阿尔茨海默病发病之间的关联危险比为1.36（1.12至1.65），对于10年以后的发病病例，在10年未诊断为痴呆的患者中，危险比为0.96（0.85至1.08）（图3，第一个随访期I2=0，τ=0，P=0.54，后期I2=0，σ=0，P=0.79）（附录，第15页）。
图4显示，这些发现是有力的，因为两个随访期之间的风险比在男性和女性、老年人和年轻人群体中以及在那些缺乏体育活动的患病率较高或较低的研究中都存在明显差异。例如，在60岁以上的参与者中（平均年龄70.8，标准差7.6），我们在随访的前10年记录了606例痴呆症病例，从第10年开始记录了889例。诊断时的平均年龄在第一次随访期间为84.8岁（标准差6.7），在后期为86.7岁（SD 6.3）， 以及缺乏运动的风险比分别为1.41（1.18 ~ 1.68）和1.04（0.90 ~ 1.19）。
结果不受痴呆症确定方法的影响（图4）。根据发病率数据（即使用住院和痴呆症医疗报销的相关记录来确定痴呆症），第一次随访期间不运动的风险比为1.51（1.07比2.14），后期为0.97（0.76比1.22）。当只有死亡记录可用于确定痴呆时，相应的风险比分别为1.41（1.18-1.69）和0.99（0.87-1.14）。
针对死亡率竞争风险的敏感性分析得出了类似的结果（附录，第19页）。此外，当在五个队列的子集中，用分级更高的三级变量代替二分体力活动变量时，结果没有改变（图5）。
4.作为阳性对照的心脏代谢性疾病分析
图3显示，与痴呆症的研究结果相反，在根据年龄、性别、种族和社会经济地位/教育程度进行调整的模型中，在两个随访期，不运动与糖尿病、冠心病和中风的风险增加有关（附录，第16-18页）。在评估身体不活动后10年开始随访的分析中，对回归稀释的校正复制了这种结果模式。这些发现表明，在随后的随访中，身体不活动与痴呆症之间缺乏关联并不是该方法的假象。
关于所有心脏代谢疾病，有证据表明在随访期的两个部分都存在剂量-反应相关性（图5）。例如，与高体力活动相比，中等和低体力活动的风险比在第一个随访期分别为1.56（1.39至1.74）和2.22（2.00至2.47），后期分别为1.31（1.16至1.48）和1.80（1.59至2.03）。对于冠心病，相应的风险比为1.31（1.10至1.55）和1.59（1.34至1.89），1.09（0.92至1.28）和1.47（1.24至1.74）。其他针对心脏代谢疾病痴呆后期发作的敏感性分析也得出了与主要分析类似的结果（附录，第11页）。
如表1所示，基线时患有糖尿病、冠心病或中风的参与者患痴呆症的风险增加。唯一的例外是中风，它会立即对中枢神经系统造成损害，在事件发生后不久就会增加痴呆症的风险，但在10岁时没有患痴呆症的人中却没有。这些预期的发现支持了本研究中心脏代谢性疾病和痴呆症确定的有效性。
5.缺乏运动与痴呆与心脏代谢疾病的关系
疾病轨迹的发病率和死亡率数据来自五项研究（附录，第12页），共有94835名参与者，其中90038人在基线时没有心脏代谢疾病，在第10年时没有痴呆病史。在这9038名参与者中，300人在没有心脏代谢疾病的情况下患上痴呆症，77人首先患上心脏代谢疾病（糖尿病、冠心病或中风），然后患上痴呆症。如图6所示，不运动的个体与运动的个体在心脏代谢疾病后患痴呆的风险过高，其年龄、性别、种族和社会经济地位/教育调整后的风险比为1.30（0.79至2.14）。没有观察到缺乏身体活动与痴呆之间的关联（风险比0.91,0.69至1.19）。两种危险比在常规水平下差异无统计学意义（χ2（1）=1.56, P=0.21）。
设计与统计学方法
一、研究设计
P（Population）参与者：工作人口联盟、大学间政治与社会研究联盟和英国数据服务的个人-参与者数据。
E（exposure）暴露因素：暴露是缺乏身体活动。
O（outcome）结局：主要结局为偶发性全因痴呆和阿尔茨海默病;次要结果是心血管代谢疾病的发生率(即糖尿病、冠心病和中风)。
S（Study design）研究类型：对前瞻性观察队列研究进行Meta分析。
二、统计方法
1.第一步采用Cox回归，第二步采用随机效应Meta分析合并研究特异性估计。
使用研究间方差的Knap-Hartung估计量组合研究特定的风险比及其95%置信区间（这些估计值在本文中报告）。为了进行比较，使用研究间方差的DerSimonian-Laird估计量进行了相同的Meta分析。
2.我们使用来自所有队列研究的汇总个人参与者数据，检查了不运动的风险比是否与随访成正比。采用了两种方法：按随访期（0至<5年、5至<10年、10至<15年、≥15年）分层的Cox回归和对数累积危险量表上截尾生存数据的灵活参数比例危险。
3.为了检验研究结果的稳健性，我们按照性别、年龄（阈值60岁）、研究特定的身体不活动率（阈值40%）和用于确定结果的方法（发病率登记册、死亡率登记册或两者兼有的电子记录）进行了预选的亚组分析。
4.我们还进行了其他几项敏感性分析。我们假设长期的体育活动水平对疾病过程有影响。由于对身体活动的单一测量值反映了与疾病过程无关的正常水平和随机波动，因此会低估不运动对痴呆症的真正影响。为了解决这种潜在的偏差来源，我们使用罗斯纳方法校正了风险比。为了解决潜在的生存偏差，我们进行了一项Fine-Gray竞争风险分析，将痴呆症和死亡作为结果。为了将心脏代谢疾病的发病年龄设定为与痴呆症的发病年龄相同（≈80岁），我们重复了对不运动、糖尿病、冠心病，以及在65岁时还活着且没有这些疾病的参与者亚组中的中风。为了评估剂量反应模式，我们使用三级体力活动测量作为暴露。
5.最后，为了评估身体不活动与心脏代谢疾病（即患有糖尿病、冠心病和中风中的一种或多种）相关的痴呆症的关系，我们为基线时没有心脏代谢疾病和第10年没有痴呆的参与者创建了两个痴呆终点：（a）先发生心脏代谢疾病，然后发生痴呆；（b）先发生痴呆，但之前没有心脏代谢病。我们使用χ2检验（见附录，第7-8页）测试了不运动是否与这些结果有不同的相关性。在这些分析中，使用了汇总数据。
6.我们使用SAS（9.4版）分别分析研究特定数据中不运动与健康结果之间的相关性。Stata（版本15）用于灵活的参数比例危险模型，R（版本3.3.1）用于结合研究特定估计的Meta分析。
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