AlphaFill: AlphaFold预测结构与小分子互作数据库

Eumenidus

已于 2022-12-01 15:58:30 修改

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分类专栏：蛋白质分析文章标签：生物信息学生物学数据库

于 2022-11-30 16:52:36 首次发布

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前言

尽管目前AlphaFold2在预测蛋白质结构上已经取得了很高的准确性，但目前的预测是仅仅基于氨基酸链出发的，在最终的预测结果中并没有包括实际可能存在的小分子/离子的互作。例如ATP合成酶预测结果中不包含ATP分子；锌指结构预测结果中也不包含锌离子，而锌离子对稳定锌指结构有重要作用。

2022年11月24日，来自荷兰阿姆斯特丹癌症研究院的研究者们在著名期刊nature methods上在线发表了文章：AlphaFill: enriching AlphaFold models with ligands and cofactors
该文章构建了数据库AlphaFill，借由移植实验结构中已知小分子/离子至AlphaFold预测模型中的方法，进一步提高了AlphaFold预测结果的可信度。

AlphaFill

AlphaFill通过学习已知实验结构中小分子和离子的相关结合信息，并通过移植在同源蛋白质结构中实验观察到的小分子和离子的信息来丰富AlphaFold数据库中的模型。该文章基于2022年2月的AlphaFold数据库，在总共的995,411个AlphaFold预测模型中，有586,137个模型含有至少一个的可移植化合物。总共有12,029,789个化合物被移植到这些模型中。

在线使用

作者提供了简单的图形化搜索界面供所有用户使用：
https://alphafill.eu/
在这里插入图片描述
网站提供Uniprot ID检索和三级结构比对的方式进行检索。以前者为例，在Uniprot ID搜索框中输入目标蛋白的Uniprot ID再摁一下回车即可提交：

检索结果中即包含着对不同小分子预测的结合构象。同时，由于AlphaFill是基于已有的结构去进行比对并预测的，对于同一个小分子可能与多种类似的结构都有互作，因此AlphaFill也提供了以多种模板学习后的预测结果，PDBID一栏显示的则是其模板。下图中的“25% identity”是指用户需预测的蛋白结构与实验解析的模板结构的一致程度。
在这里插入图片描述
使用提交结构文件的方式进行检索的结构来源既可以是Uniprot直接下载的PDB结构，也可以是自己使用AlphaFold预测的结构。
但要注意，直接提交由ColabFold预测出来的PDB文件网站会给出报错：

Since the file did not start with a valid PDB HEADER line mmCIF was assumed, but that failed.

在这里插入图片描述
OK既然他说没有HEADER的话我们就给他加一个好了。使用记事本/Word/VScode/NotePad等任意文本编辑器打开你的PDB文件，然后在第一行输入：

HEADER ANYNAME

在这里插入图片描述
如上图，HEADER与名字之间要隔开四个空格，大写。
保存一下再重新上传即可。如果显示TypeError: Failed to fetch的话就刷新一下再来一遍就好。

成功提交文件后页面会返回与你的蛋白类似的数据库条目，对比选择合适的即可。

填充小分子前后蛋白结构比较

这里选用上文提到的大肠杆菌核糖体相关ATP酶（Uniprot：P37624）进行对比，为了方便观察，这里只截取了ATP结合口袋的部分结构：
在这里插入图片描述

上图绿色结构为AlphaFold预测结果，黄色为AlphaFill填充ADP分子后的结果，可以看出红框中的β-sheet部分是有所变化的，说明AlphaFill也确实能调整AlphaFold预测结果。