医疗无菌加工之冷冻干燥 –冻干机搁板温度分布验证的指南规范与工艺建议

为什么搁板温度分布验证很重要？ 

搁板温度控制是一个主要的工艺参数和对产品质量有直接影响的关键系统功能。确保冻干机搁板上的温度分布均匀，确保所有产品的干燥速率一致。因此，调整样品的热输入以确保整个循环过程中的安全和最佳工艺温度至关重要。 

确保产品质量

一般来说，过高的样品温度最终会导致回熔，而低温可能会不必要地延长过程，造成时间和资金的浪费。换句话说：正确的 搁板加热可以极大地加快这个过程，而即使是最轻微的过热也会破坏产品。

在本文中，我们将介绍适用于用于医疗保健产品无菌加工的冻干机搁板温度分布验证的指南和规范，以及我们自己的工艺建议，以提供最佳结果。

规范和准则

ISO 13408-3 标准（保健产品的无菌加工-第3部分：冻干）在第8.4.11段中描述了搁板温度分布验证应如何进行：

• 应进行搁板温度分布研究，以确定搁板间和搁板内的变化 ，并应证明符合规范

  - 理想情况下，这些研究应在常压下的腔室中进行，并考虑到冻干循环加热和冷却阶段的温度范围

• 应规定所使用温度传感器的数量

该规范没有对程序进行非常精确的描述，并已经在冻干机操作员和质量保证部门中提出问题。

搁板温度分布验证的挑战

在冻干机运行时测量表面温度并不完全是容易的。由于高真空，您会发现高热阻，其中大部分能量通过辐射传输，而对流几乎没有。这使得传统接触式传感器的使用存在问题，除非它们是专门为此目的而设计的。

推荐的测量设备要求

1. 非导电、微创、非自热和柔性传感器，带有可直接接触表面的单点测量头
2. 理想情况下，温度传感器应连接至无线数据记录仪，因为使用传统热电偶系统从外部向腔室内部送传感器可能会危及真空密封腔室的完整性
3. 理想的无线数据记录仪系统应使用可直接接触搁板表面的小型可更换的热电偶传感器。这确保了良好的热接触和热传递，对测量的影响最小
4. 无线数据记录仪的设计应该很小，并且在高度和直径上都与西林瓶相匹配。这将使其成为具有自动装瓶和卸载的系统的理想选择，这些系统通常在制药过程中使用
5. 无线数据记录仪必须能够在 -60至 +60°C的温度范围内以及低至 0.001hPa 的压力下运行
6. 无线数据记录仪必须能够在完全无人看管的情况下工作数天，以涵盖典型的冷冻干燥周期长度，同时实时测量、存储和显示数据
7. 理想情况下，无线数据记录仪应能够测量样品温度和搁板温度

 

如何正确执行搁板温度分布验证

回顾ISO 13408-3标准，很明显它只提供了很少的关于如何执行搁板分布研究的信息。因此，我们进行了自己的研究，通过 询问操作员和质量保证人员推荐的方法来确定标准操作程序 （SOP’S）和最佳实践。

我们将调查分为5组：

• 测量分布模式

- 测量点数量和在每个搁板上的位置，以及搁板数量

• 搁板装载条件

-装载搁板上的测量值或空搁板上的测量值

• 腔室条件

-环境压力下或真空下的测量

• 温度范围

-固定温度或整个过程的范围

• 温度精度

-测量实际搁板温度或相对（和可复制）温度

从结果来看，很明显有许多单独的方法，从最小的概述到相当先进的理论考虑。

通过调查，我们得出以下结论：

1. 整个搁板分布验证过程包括环境压力和真空
2. 典型温度范围为 -60至 +60°C
3. 产品放置在所有搁板上，并占据整个搁板区域
4. 实时测量温度对于找到最大升华速率和避免回熔至关重要

 

基于这些知识和我们的研究结果，我们有以下建议：

1. 每个搁板应有5个测量点 - 每个角落一个，中心一个
2. 测量应在所有搁板上进行，以便测量实际情况，并充分评估完整负载的安全裕度
3. 测量应在满载（或者使用无效对照剂产品）和空搁板上进行。这一点很重要，因为这两种情况都提供了有关搁板配
4. 置有负载和无负载的情况下执行的重要信息
5. 测量时，在冷却阶段温度期间，腔室应处于环境压力下，在加热阶段温度期间，腔室应处于真空状态。这是为了准确反映冻干机在实践中的使用情况
6. 冷却阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置应覆盖或超过整个范围。从环境温度一直到最低冰点（远低于共熔点）- 例如，以20°C的递减量
7. 加热阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置同样应覆盖或超过整个范围。在二次干燥过程中，从最低冰点一直到最高可接受 - 例如，以20°C为增量
8. 应以尽可能高的精度测量搁板温度。这对于引导产品达到最佳温度以实现快速升华至关重要，同时也确保了批次的安全性

正确完成搁板温度分布验证——示例

对于一家将西林瓶中的产品冻干的制药公司：

1. 有10个搁板的冻干机
2. 陷缩温度为 -15°C
3. 二次干燥期间允许的最高搁板温度为 +35°C

搁板分布验证步骤如下所示：

1. 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在+25°C（环境）、0°C和-20°C温度，在大气压（环境）压力下
2. 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C温度，在真空环境下

将计算每种温度（总共7项研究）下每个搁板（内部）和搁板（之间）的温度变化（梯度曲线），并将数据与制造商规范进行比较，以确定合格或不合格

Ellab 解决方案

为了处理冻干机的搁板温度分布、批次控制和验证，Ellab最近推出了TrackSense LyoPro无线数据记录仪系统。

LyoPro数据记录仪专为冷冻干燥设计，配备了您所需的一切：

1. 超薄可更换热电偶传感器
2. -60至 +60°C范围内的高精度测量
3. 实时存储数据
4. 能够在一项研究中使用100多个数据记录仪
5. 适合普通西林瓶大小的小型记录器，但也可以调整到任何西林瓶大小
6. 带有现场用户校准选项的软件
7. 还有更多…

用于搁板测量的等温块 

此外，Ellab还提供一系列与LyoPro数据记录仪配合使用的等温块，允许您将传感器插入一个小型不锈钢设备中，该设备可将测量头压在相关搁板上。这样做可以准确表示搁板温度。

1. 消除笨重和自制的替代品
2. 易于重复，测量一致且准确
3. 在环境条件和真空条件下都能提供优异的性能