初步尝试用auto dock vina进行多配体对接，并且尝试运用于多片段对接

最新推荐文章于 2024-08-08 18:22:07 发布

一颗柠檬在树上

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需要的软件：

1、处理配体和受体的软件，这里推荐Maestro,MOE,或者开源软件ADFR Suite，Autodock tool,也可以使用python包meeko

2、vina.exe软件，用来做对接的程序，1.2以上版本已经可以与python连用,我使用的是最新版1.2.5版本

3、准备好pdb文件和小分子文件（PDB已去掉配体，小分子是sdf或者mol2格式）

多配体对接准备：采用auto dock vina 官方的例子

注：参考AutoDock Vina 1.2.3使用教程(6)——多配体Docking篇 - 化学系胖子不吃饭的文章 - 知乎 https://zhuanlan.zhihu.com/p/435331250

受体：PDB:5x72

配体：PDB:5x72中的两个立体异构体分子

受体和配体的获取与准备：

受体获取方法可以直接从PDB数据库中搜索PDB的id:5x72下载pdb格式,然后去除结构中的配体和水；然后进行加氢处理，输出格式的后缀是.pdbqt，可以用软件ADFR Suite 中的prepare_receptor文件，需要进入ADFR安装的bin目录用cmd运行,文件也要放在该目录dbqt得到5x72_receptor.pdbqt

prepare_receptor -r 5x72_noligand.pdb -o 5x72_receptor.pdbqt -A 'hydrogens'

配体获取方法有很多，可以直接从maestro中导出配体，建议用mol2格式，也可以去一些化合物数据库直接下载，然后进行配体准备，方法1：配体中可能会缺少氢原子，可以用python的meeko三方库,mk_prepare_ligand.py文件在github中搜就有

mk_prepare_ligand.py -i 5x72_ligand1.mol2 -m -o 5x72_ligand1.pdbqt --add_hydrogen --pH 7.4
mk_prepare_ligand.py -i 5x72_ligand2.mol2 -m -o 5x72_ligand2.pdbqt --add_hydrogen --pH 7.4

方法2：配体结构文件AutoDockTools读取，AutoDockTools不能读取sdf文件，因此选择mol2文件依次点击先读取文件5x72_ligand1.mol2，然后点击”Ligand“→→”Choose“→”5x72_ligand1.mol2“→”Select Molecule for AutoDock4“→”确定“，然后再次点击”Ligand“→”Output“→”Save as PDBQT“→”保存为5x72_ligand1.pdbqt，5x72_ligand2.pdbqt类似。

生成对接盒子

设置对接盒子(Grid box)，即定义配体在蛋白口袋中的搜索空间，对于Vina力场和AD4力场均可以通过AutoDockTools对对接盒子参数进行设置：

将5x72_receptor.pdbqt文件用AutoDockTools读取，依次点击“Grid”→“Macromolecule”→“Choose”→"5x72_receptor"→“Select Molecule”；后依次点击“Grid”→“Grid Box”，在对话框中通过调节滚轮来调整Grid Box的大小和位置，一般选择晶体原配体的位置，如果不能肯定原配体的位置，可以将未处理的pdb文件重新导入到AutoDockTools中，由于蛋白质晶体结构中有配体分子，因此可以通过原配体的位置作为参考来设置盒子的位置。调整好Grid Box的大小和位置后，将Center Grid Box和x、y、z-dimension的数据记录在命名为5x72_receptor_vina_box.txt 的文本中，e.g.

center_x = -15
center_y = 15
center_z = 129
size_x = 30
size_y = 24
size_z = 24

5x72_receptor_vina_box.txt 文件是vina力场和vinardo力场专用的输入文件之一，需要保存在工作路径上。如果是采用AD4力场，则需要通过prepare_gpf.py脚本生成affinity maps文件

pythonsh /your/path/AutoDock-Vina-1.2.3/example/autodock_scripts/prepare_gpf.py -l R-5x72_ligand1.pdbqt -r 5x72_receptor.pdbqt -p npts='80,64,64' -p gridcenter='-15,15,129' -o 5x72_receptor1.gpf

pythonsh /your/path/AutoDock-Vina-1.2.3/example/autodock_scripts/prepare_gpf.py -l R-5x72_ligand2.pdbqt -r 5x72_receptor.pdbqt -p npts='80,64,64' -p gridcenter='-15,15,129' -o 5x72_receptor2.gpf

此处需要注意的是，命令行中`-l` 的参数只需要输入` 5x72_ligand1.pdbqt`或者` 5x72_ligand2.pdbqt`，不能两者都输入，否则此命令将无法运行。另外，通过`-p npts`和 `-p gridcenter`可以对接盒子参数进行手动设置，准确度可能比自动生成的高。命令运行成功后会生成` 5x72_receptor1.gpf / 5x72_receptor1.gpf`文件，内容如下：

npts 80 64 64                        # num.grid points in xyz
gridfld 5x72_fix.maps.fld            # grid_data_file
spacing 0.375                        # spacing(A)
receptor_types A C OA N SA HD        # receptor atom types
ligand_types A C F OA N HD           # ligand atom types
receptor 5x72_fix.pdbqt              # macromolecule
gridcenter -15 15 129                # xyz-coordinates or auto
smooth 0.5                           # store minimum energy w/in rad(A)
map 5x72_fix.A.map                   # atom-specific affinity map
map 5x72_fix.C.map                   # atom-specific affinity map
map 5x72_fix.F.map                   # atom-specific affinity map
map 5x72_fix.OA.map                  # atom-specific affinity map
map 5x72_fix.N.map                   # atom-specific affinity map
map 5x72_fix.HD.map                  # atom-specific affinity map
elecmap 5x72_fix.e.map               # electrostatic potential map
dsolvmap 5x72_fix.d.map              # desolvation potential map
dielectric -0.1465                   # <0, AD4 distance-dep.diel;>0, constant

注意：

gpf文件中的ligand_types只包含多个配体中的其中的一个分子的原子类型，如果对接的两个分子具有不同类型的原子，需要在gpf中手动增补不同的原子类型。最简单获得原子类型的方法肯定是将上一条命令里面的-l 参数改为另外一个分子，然后对比两个gpf文件中的ligand_types，将不同的原子类型补充在其中一个5x72_fix.gpf文件中；同时map文件也需要补充。本例的两个配体分子互为立体异构体，所有的原子类型均一致，因此不需要修改gpf文件。

使用vina对接：win版本

(1)如果采用AUTO DOCK4力场对接需要提供原子类型的映射表，也就是上面是gpf文件。

D:\Vina>vina_1.2.5_win.exe --ligand 5x72_ligand1.pdbqt 5x72_ligand2.pdbqt --maps 5x72_fix --scoring ad4 --exhaustiveness 32 --out 5x72_ligand_ad4_out.pdbqt > 5x72_ligand_ad4_out.log

(2)如果采用Vina力场，就直接得多，不需要提供gpf或者map文件。只需要确保当前目录下有受体蛋白、配体的pdbqt文件和包含Grid Box信息的txt文件即可5x72_receptor_vina_box.txt。一般情况下，采用Vina力场的计算速度会于AutoDock4力场。

D:\Vina>vina_1.2.5_win.exe --receptor 5x72_receptor.pdbqt --ligand 5x72_ligand1.pdbqt 5x72_ligand2.pdbqt --config 5x72_receptor_vina_box.txt --exhaustiveness 32 --out 5x72_ligand_vina_out.pdbqt > 5x72_ligand_vina_out.log

(3)使用Vinardo力场，只需要在vina命令中添加关键词 --scoring vinardo

D:\Vina>vina_1.2.5_win.exe --receptor 5x72_receptor.pdbqt --ligand 5x72_ligand1.pdbqt 5x72_ligand2.pdbqt --config 5x72_receptor_vina_box.txt  --scoring vinardo --exhaustiveness 32 --out 5x72_ligand_vina_out.pdbqt > 5x72_ligand_vina_out.log