Science经典综述：转化基因组学和精准医学：从实验室走向临床

原文链接：https://science.sciencemag.org/content/365/6460/1409

转化基因组学和精准医学：从实验室走向临床

Translational genomics and precision medicine Moving from the lab to the clinic

摘要：转化基因组学旨在把遗传学的研究发现转化应用于临床来改善人类健康。基因组学和相应分析技术的进步以及数字革命，使得其进一步成为可能。这些进展能让预后标记物的开发、量身定制的干预措施和预防性方法得以实现。我们正处于通过多基因风险评分结合经典的流行病学风险因素来预测特定疾病风险的时代。这将获得更好的风险分层和临床决策。深入理解全基因组序列和明确表型特征之间的关联，将有助于生物标志物的开发，从而促进诊断，预测疾病的发展轨迹，并更好地针对最可能有反应的患者进行相应的治疗。


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前言

近年来的技术进步加速了人类遗传学领域的发展，可对个人和群体在全基因组范围内鉴定序列变异。这让更多的孟德尔疾病新变异被鉴定到；对于更常见的复杂疾病，通常是多种遗传效应和环境效应相结合起来增加疾病风险，至今已经鉴定了数千个遗传易感性位点。将这些科学发现转化到医疗保健的改进中，实现从信号的鉴定到信号的功能注释，再最终到临床治疗，需要通过大规模数据、处理丰富信息的先进计算工具包的开发；并解决道德、法律、社会和经济问题；从而将基因组学有效地整合到常规的临床实践中。

从遗传机制阐释到医疗保健转化的改善，可以在一些应用例子中看到，如精确医学已经在一些罕见的单基因疾病的临床上使用，即让一些受益于特定治疗或预防策略的病人获得更精准的预测。例如，ivacaftor是一种用于改变囊性纤维化跨膜电导调节通道的药物，已被许可用于4%至5%囊性纤维化患者，这些病人的蛋白质发生了特定的突变(1)。目前，癌症研究正在基于精准医学根据肿瘤的突变来进行靶向治疗，促进了该领域从基因组学到疾病机制和新药开发的深入认知。例如，基因组测序与基于多组学的分子特征分析相结合，加速了个性化干预的发展，例如CAR-T免疫疗法(2)。对于由多种遗传因素和环境因素共同导致的常见疾病，进展则较为缓慢。然而，鉴定驱动突变的方法逐渐开始出现；例如，最近的研究确定了影响二甲双胍疗效(3)和耐受性(4)的突变，二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，并有可能影响患者的护理。

在这篇综述中，原文作者聚焦于复杂疾病的遗传学，并探索遗传学和基因组学的发现如何转化促进以改善人类健康(具体如图1所示)。

图1. 复杂疾病的基因组学转化示意图。人类健康的改善(内圈)是通过不同层次(外圈)上的各种里程碑事件来实现的。（图片来源：Zeggini et al. Science, 2019）


基因组学的研究如何转化为临床应用？

精准医学

复杂疾病的遗传学研究产生的一个直接临床应用是将现有的疗法更好地瞄准最有可能有反应的患者，或避免对那些可能发生不良反应的患者进行治疗。个人基因组的具体信息可以用于估计患者疾病发展的可能性，以及给以预防护理为目标带来的可能好处，或者帮助为患者选择最佳的治疗方案。在最佳治疗的背景下，可为精准医学提供有效信息的遗传学研究，包括“药物基因组学”研究（影响药物药代动力学的遗传变异识别）和致力于定义疾病“endotypes”的遗传学研究，这些疾病的“endotypes”可能反映处于同一诊断下但具有不同最佳治疗策略的不同潜在疾病致病机制。

大多数常见的复杂疾病，表现出了不同的病程和不同的治疗反应；如在美国最畅销的10种药物中，假如有4至25名患者接受了治疗，只为使其中一名患者获得良好的疗效即可(5)。这不仅造成了公共卫生资源的负担，也使得那些接受治疗但没有取得显著临床反应的患者通过药物副作用或延迟转换到更好的替代疗法而造成了潜在的危害风险。这说明需要开发更好的靶向治疗方法。

美国(6)和欧洲(7)已经相继建立了推进精准医学议程的措施，但进展相对缓慢。其中一个限制因素就是对疾病发展或治疗反应的测量，通常是基于临床终点（clinical end points）而不是生物标志物。遗传学研究可以确定测量结果的哪些组成部分是可遗传的，因此是可预测的，这可能有助于发展更客观的测量结果(8)。识别药物反应预测因子的另一个挑战，是药物依从性（drug

adherence）差，这在慢性复杂疾病中很常见。至少四分之一的患者没有按照规范进行治疗(9)，这种错误分类的程度影响了遗传学和其他生物标志物研究以识别反应预测因子（predictors

of response）的能力。尽管面临这些挑战，一些药物反应的遗传标记逐渐被发现，例如人类白细胞抗原(HLA)-C*06:02与银屑病的生物治疗反应的关联(