Materials Today|用于婴儿监护的柔性电子设备 （柔性健康监测/柔性传感/可穿戴电子/电子皮肤/柔性电子）

西安交通大学方云生（Yunsheng Fang）、徐峰（Feng Xu）和西安交通大学第一附属医院林婷（Ting Lin）团队，在期刊《Materials Today》上发布了一篇题为“Soft electronics for advanced infant monitoring”的综述论文。综述内容如下：

一、 摘要

        婴儿是非常脆弱的，需要特殊的医疗护理。持续监测婴儿的重要生理信息对于了解他们的健康状况至关重要。然而，目前婴儿的健康监测是在受控医院里进行的，还存在一些问题，如潜在的医源性损伤、妨碍亲密的亲子接触以及在临床应用中容易产生并发症。最近，柔性电子设备已成为一种具有显著优势的功能配件和移动婴儿监测平台。本综述全面总结了柔性电子在先进婴儿监测方面的研究进展。作者首先介绍婴儿的解剖学特征、疾病和治疗方面的生理特征。根据这些特征，讨论了婴儿柔性生物电、生物物理、生物化学和多模态监测技术的进展成果。此外，作还从传感器设计、数据处理、供电和数字交互等方面，深入讨论了在物联网时代基于柔性电子的婴儿临床级智能监测系统中的的挑战和未来发展方向。最后，作者强调了将柔性电子用于婴儿监测从实验室应用到临床应用时需要考虑的转化挑战。

二、背景介绍

        婴儿是指从出生到一岁之间的人类幼崽，包括新生儿和早产儿等特殊群体。值得注意的是，全球有15%至20%的新生儿是早产儿，出生体重较低，这可能导致他们临床状况不稳定，生理功能不健康。这个阶段也是他们成长和学习说话、认知、游戏、行为和动作的关键发展重要里程碑。同时，婴儿极度脆弱，内在发展迅速，无法表达或处理他们的疼痛、不适、情绪或跌倒等健康诉求。因此，持续监测他们的生命体征和生理参数对于临床医生和护理人员了解其确切健康状况至关重要。然而，目前临床上可用的大多数婴儿健康监测平台都是以疾病为中心的，仅能提供不充分和不准确的医疗服务，并且需要有线网络和刚性的接口将婴儿身体连接到笨重的基站，特别是在应用金标准侵入性诊断进行某些生化采样时。婴儿皮肤仍未完全发育且脆弱，但这些平台可能会对其造成医源性皮肤损伤或严重并发症，如血栓形成、血管闭塞、败血症、疤痕、出血，甚至死亡。这些限制也可能使日常全天候婴儿护理的变得复杂，不可避免地影响喂养、换尿布和洗澡，从而阻碍基本的临床任务，同时也会给父母和婴儿之间的沟通和皮肤接触带来障碍。

        类皮肤柔性的电子产品经历了显著的发展，并为日常生活和新型医疗保健范式提供了重要便利。如图1所示，传统的婴儿监测平台常常面临诊断时间长、资源有限、分布不均匀、用户舒适度低等挑战，使其不太适合用于婴儿监测。此外，这些平台可能增加医源性损伤的风险，使日常婴儿护理变得更加复杂。随着先进发明的出现，基于柔性电子的婴儿监测系统已被用于多种生理信号的监测，如心电图（ECG）、肌电图（EMG）、脑电图（EEG）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、血压（BP）、呼吸率（RR）和多种生物体液分析物。除了多路传感，来自智能材料、柔性电路、数据处理和及时交互的先进创新为先进的婴儿监测带来了巨大机遇。特别是，人工智能的快速发展为诊断、预防和治疗提供了更大支持。因此，它使得几乎在任何环境中都能进行无创、连续和智能的婴儿监测，并且绕过传统技术固有的限制，具有临床级精度。此外，由于其高透明度，柔性电子近年来备受关注，因为它们能够保留生物界面的视觉信息。这些视觉信息可以通过图像分析技术用于临床诊断，提供光学可感知性，并在佩戴设备时减少不适。此外，柔性电子已经从单一的生物电、生物物理或生物化学模态监测发展为多模态。它们还可以从移动终端实时记录数据，为个性化和数字化医疗保健提供突破机会。由于这些柔性电子可以轻柔、无线地贴附在皮肤上，它们消除了复杂的有线连接需求，可以更有效、更高效、更舒适地部署。

图1 婴儿监测的发展。传统技术仅提供不充分、不准确、繁琐和侵入性的医疗服务，可能带来医源性损伤的风险。先进的发明实现了对多种生理信号的持续监测。

三、内容详解

3.1 婴儿的生理和病理特征

        与成人相比，婴儿系统和附属器官或组织的发育不完整，导致在婴儿监测方面存在显著差异，如图2和表1所示。

图2 婴儿的解剖特征。婴儿的器官和系统仍处于生长和发育阶段，相应的生理特征和身体功能与成人有很大不同。

        全面了解婴儿的特定生理和病理特征是确保柔性电子设备适用于管理婴儿监护的基础。因此，图3总结了身体系统或器官的典型异常，以进一步推动柔性电子产品在婴儿监测方面的创新。

图3 婴儿相关疾病与身体系统或器官功能异常相对应。婴儿的身体系统或器官在解剖和生理上尚未完全健全，这很容易导致一些疾病的发生。此外，婴儿患先天遗传疾病的情况更为常见。因此，迫切需要在早期对婴儿进行额外和先进的生理监测，以稳定重要的生理信号并降低全球婴儿发病率。

3.1.1 系统层面

        本章节主要讨论了新生儿面临的生理挑战，包括神经系统、睡眠状态、呼吸系统、消化系统、循环系统和内分泌系统。针对每个系统，都强调了其与成人的不同之处以及可能出现的疾病和并发症。作者提出了通过不断监测和使用各种医疗设备来有效评估和处理这些挑战的方法，以确保婴儿的健康和发育。同时还强调了在新生儿和儿科重症监护病房中提供必要的设备和技术来监测和处理血液动力学指标的重要性。欲了解详细内容，请阅读原文。

3.1.2 功能器官层面

        本章节详细讨论了新生儿的皮肤、眼睛和耳朵在适应外界环境和发育过程中面临的挑战。皮肤对外界环境敏感，需要温和的护理来促进发育和功能改善，同时避免与医疗设备的接触导致的损伤。特别强调了皮肤微生物的重要性以及柔性电子产品在监测体温和提供治疗方案方面的潜在作用。在眼睛和耳朵方面，介绍了婴儿常见的视觉和听觉问题，以及眼底成像对高危儿童进行视网膜病变检查的重要性。欲了解详细内容，请阅读原文。

3.2 柔性监测技术

        作为一个与传统医疗设备有所不同的理想平台，柔性监测技术被期望能够为婴儿保健提供广泛的健康指标。皮肤上、纺织品和纤维电子器件被广泛采用，用于诊断和预防婴儿疾病，实现婴儿监测而不影响日常活动。基于这些配置，电致发光、压阻、热电、光伏、电容、电磁、晶体管、电化学、摩擦电、压电和磁弹性传感器的平台技术得到了适应性发展。从皮肤病学、心脏病学、神经病学、血液学和行为学的长期和持续的探索可以刺激在婴儿监测以及疾病预防、诊断和治疗以及康复方面的应用。

        在NICU、PICU和日常护理中回溯，现有柔性模态，柔性生物电、生物物理和生物化学传感是最先进的监测技术。这些推动进步的创新包括温和和生物相容性的粘附界面、多模态传感、无线和无电池操作、智能数据分析、用户友好的人机界面交互，以支持可靠的行为和生理状态监测。本节旨在突出新兴的柔性监测技术，以针对上述健康状态评估和预防婴儿生命威胁性伤害中提到的特定生物信号。

3.2.1 生物电监测

        生物电信号是一种电诊断记录，通常与来自生物组织的离子电流和电输出有关，包括心电（ECG）、脑电（EEG）和肌电（EMG）。鉴于其在婴儿监护中的特殊性，本章节专门探讨柔性生物电监测的工作机理、电极设计及临床级诊断。欲了解详细内容，请阅读原文。

图4 婴儿生物电监测。 (a) 人体生物电产生机理。给感受器一定的刺激，其电位将发生变化。感觉神经元从感受器接收刺激以生成电信号，这些信号可以通过轴突传输到靶神经元或肌肉。在轴突的末端（突触前），细胞体或另一个神经元的树突（突触后）以及它们之间的间隙结合形成突触，到达轴突末端的动作电位可以激活它，并允许钙离子进入轴突末端，从而激活细胞机制，将充满神经递质的突触小泡递送到突触前膜。然后将神经递质分子释放到突触间隙中，以结合或激活突触后膜上相应的感受器。具体来说，(1) 在静息状态下，细胞膜两侧的外部正电位和内部负电位差处于动态平衡状态。(2) 少量Na+通道打开，允许少量Na+流入膜内。(3) 当膜电位增加到一定的临界值时，更多的Na+通道打开，允许更多的Na+流入膜内，导致电压峰值。(4) Na+通道关闭，K+通道打开，K+从细胞内流出，使细胞膜恢复到原来的状态。 (b) 水平方向拉伸16%后监测的ECG EES图像。(c) 用于婴儿心电图监测的柔性EES。(d) 使用ECG EES数据和黄金标准确定的心率的比较。(e) 定制的柔性非侵入式连续视频和脑电图记录。(f) 在安静和活跃睡眠期间获得的脑电图记录示例（通道＃1，黑色）和呼吸轨迹（绿色）。

3.2.2 生物物理监测

        常见的物理特征包括机械、热、声学、光学和其他基本可测量的特性。软生物物理传感器能够测量婴儿的这些不同物理状态，如体温、活动、水合作用心脏标测。这些参数通常由医疗专业人员收集，并且在评估婴儿的身体和精神状态时最直接。

        连续监测脑血流动力学对于确保婴儿大脑和神经的健康发育至关重要。图5a显示了一种用于实时连续监测脑血流动力学的无线皮肤贴片，监测参数包括氧合度、心率、外周氧饱和度、脉压和血管张力。根据BlandAltman方法的分析，无线测量在操作中表现出高准确性，与商用近红外光谱仪（NIRS）设备的准确性一致（图5b）。

        另一个方面，皮肤水分的定量监测可以为了解皮肤功能和皮肤健康提供可靠的见解。如图5c所示，提出了一种微型化、远程自动柔性贴片，用于记录皮肤表皮和真皮的水分含量。优化的双面热致动器和多传感器模块与多种冗余测量模式相结合，使贴片能够非侵入性地测量皮肤温度和热传递特性。该电子贴片监测了左腿、右腿和额头健康和患病皮肤的水合水平，并使用商业医疗设备进行验证（图5d）。该贴片还显示出比现有临床仪器更高的精确度，并具有在临床或家庭环境中表征皮肤屏障功能、评估皮肤疾病严重程度以及评估化妆品和药物疗效的巨大潜力。

        由于婴儿脆弱且难以表达疼痛和不适，需要持续监控他们的行为特征，以防止潜在的爬行伤害或不良姿势。传统的婴儿护理模式需要极高的人力投入，有时护工在婴儿运动时难以识别潜在风险。为解决这一问题，开发了一种深度学习辅助的身体区域摩擦电水凝胶传感器网络和护工与移动终端之间的实时交互系统，用于全方位监测婴儿的动作。该摩擦电水凝胶传感器由三层明胶、琼脂水凝胶和海藻组成，柔性、生物兼容，甚至可食用，从而消除了婴儿意外吞咽的风险和后果（图5e）。该传感器具有出色的粘附性、敏感性、生物相容性、耐用性和可食性，这些对于婴儿监护至关重要（图5f）。借助深度学习算法，由多个传感器形成的自供电传感器网络能快速测量对婴儿施加的机械压力，并持续追踪婴儿的运动模式。一旦机械压力超过一定阈值，就会识别出异常运动模式。当婴儿向前摔倒时，固定在手、膝、脚和胸部的传感器同时收集多通道信号（图5g）。混淆矩阵也显示，婴儿运动模式的识别和分类准确率可以高达100%（图5h）。

        引入了一种材料策略，通过含有可结晶油的硅复合材料的固/液相转变，无线触发将皮肤界面粘附力降低75%以上（图5i）。具有油井图案的复合材料熔点接近但高于人体表面温度，可在几分钟内安全温和地移除（图5j）。能够实现皮肤接口的生物传感器可以可靠地监测长达200秒的各种活动（图5k）。

图5 婴儿生物物理监测。 （a）用于儿科护理中脑血流动力学监测的柔性贴片。 （b）与医用级别的NIRS设备进行头部仰卧比较的Bland-Altman分析。HUT：头部仰卧，CCHS：先天性中枢低通气综合征，NA：正常活动。 （c）用于皮肤水合监测的无线柔性贴片。 （d）在不同条件下测量组织水合水平。TEWL：经表皮失水，SCH：角质层水合。 （e）摩擦电水凝胶传感器的示意图。 （f）柔性可食用摩擦电水凝胶传感器的综合性能概况。 （g）从向前倾斜的婴儿收集的多个信号。 （h）六种不同运动的混淆图。（i）基于热转换粘合剂的皮肤界面柔性设备。 （j）热转换粘合剂的结构。 （k）使用三轴加速度计从参与各种活动的个体收集的的代表性机械-声学数据。

3.2.3 生化监测

        葡萄糖失衡，如低血糖，会影响婴儿的生长发育，导致颤抖、呼吸暂停、、肌肉松弛、癫痫发作、皮肤颜色异常和尖叫。因此，开发了一种无线、柔性奶嘴型电子传感器，用于婴儿唾液中葡萄糖的定量监测，并带有酶电化学监测模块（图6a）。婴儿在奶嘴上的口腔运动促使唾液高效吸入，并促进唾液从口腔流向电化学室。选择性唾液葡萄糖检测依赖于葡萄糖氧化酶（GOX）的生物催化氧化，随后在Prussian blue（PB）电极上进行低电位安培检测H2O2（图6b）。作为示范，两个不同个体在餐前和餐后的葡萄糖监测显示了不同奶嘴传感器之间可靠的操作，具有高选择性、灵敏度和重复性（图6c）。

        在未发育好的身体中维持电解质平衡是具有挑战性的，因为其含量和分布的快速变化使得提供最优的液体和电解质处方变得困难。实时监测下的精细电解质治疗，对减少新生儿发病率和改善长期结果具有积极影响。离子选择性传感器集成在商用奶嘴中，无需额外装置或结构修改，即可用于监测婴儿唾液中的电解质（Na+和K+）（图6d）。如图6e和f所示，分别监测了60分钟的Na+和K+浓度，浓度分别为5.7-9.1 mM和4.2-5.2 mM。此外，这款智能安抚奶嘴还能测量Na+/K+比例，以诊断和预测糖尿病、慢性肾脏疾病、循环系统疾病和醛固酮增多症（图6g）。

        新生儿黄疸是新生儿最常见的临床问题，由于血液中胆红素水平过高而导致皮肤、粘膜和巩膜呈黄色色素沉着。为此，开发了一种柔性胆红素仪，该仪器采用软硅橡胶封装，能够无创且无线地从新生儿的前额测量胆红素、SpO2和心率水平（图6h）。 胆红素水平是通过发光二极管（LED）产生的蓝光和绿光的吸收比率来计算的（图6i）。作为对比，对出生后1至7天的50名新生儿进行了柔性设备和商业胆红素仪之间的Bland-Altman分析（图6j）。结果该仪器的平均偏差为0，双倍标准差为4.6，表明该设备能够准确测量新生儿血液胆红素，用于可靠的新生儿黄疸监测。

图6 婴儿生化监测。(a) 描述了监测婴儿唾液中葡萄糖的奶嘴传感器。(b) 基于三电极电化学系统的选择性葡萄糖监测示意图。(c) 使用奶嘴生物传感器对两个不同个体进行体内葡萄糖监测。(d) 商用奶嘴集成智能电解质监测系统。(e) 在一个小时内对钠和K+进行实时连续监测。(f) 钠钾比值用于心血管预后和诊断。(g) 柔性胆红素测量系统示意图。(h) 柔性胆红素测量系统的感知机理和接触。(i) 使用柔性设备和商用胆红素测量仪进行经皮胆红素的Bland-Altman分析。(j) 可穿戴设备和商用经皮胆红素测量仪的Bland-Altman图。

3.2.4 多体征监测

        同步监测多种生物电、生物物理和生化生物标志物可以提供更全面的婴儿健康状态信息。因此，期望出现用于混合监测的多模态柔性传感器，结合生物电、生物物理和生化方法，为早期发现婴儿癫痫发作、疲劳、败血症、窒息、先天性心脏病、猝死综合症和呼吸窘迫综合症等提供巨大机遇。

        重症监护室（NICU）和儿科重症监护室（PICU）使用的柔性、生物兼容、无线和非侵入性皮肤接口生物传感器实现了生物电和生物物理信号的联合监测（图7a）。在NICU和PICU的实际实时测量中，从NICU新生儿获取的心率、血氧饱和度和体温数据与使用标准临床监测设备同时捕获的数据吻合良好（图7b）。尽管传感器方式具有微型化、非侵入性和柔性的特点，但对于婴儿群体来说，误吞可能导致窒息或消化道阻塞的风险极高。因此，引入了一种具有苦味、柔性、无线、皮肤集成的装置，用于监测多种生命体征（图7c）。该装置集成了功能性模块，可以同时收集呼吸、心脏活动、温度和心电图信号（图7d-7g）。

图7 婴儿多体征监测系统。 (a) 用于婴儿的胸部和肢体生理的监测系统。 (b) 通过皮肤界面生物传感器和胸部和肢体单元的标准临床测量收集的心率、血氧饱和度、温度和温度梯度数据。 (c) 出于安全考虑，设计有反射反应以防止婴儿误食。通过皮肤界面无线监测平台获得的呼吸 (d)、心脏活动 (e)、温度 (f) 和心电图 (g) 数据。 (h) 基于激光诱导石墨烯的多模态柔性系统示意图，用于易受伤害人群，包括柔性传感器、无线数据传输和智能手机警报界面。

四、总结

        作者首先，深入研究婴儿解剖学、疾病和治疗的生理特性，为研究者提供对现有婴儿监护现状的基本了解，并强调了探索柔性物联网解决方案的紧迫性。技术上，单一模式的柔性生物电信号、生物物理和生化模态提供了特定的健康评估，而多模态柔性混合传感则提供更全面的信息。

        应当更加关注柔性电子设备在婴儿监护中的系统级实现，包括传感器设计、电源、数据处理和数字交互的闭环反馈（图8）。此外，这些智能监护系统的临床级别转化也应尽快付诸实践，需要考虑到可靠性、可接受性、成本控制以及标准和法规。克服这些挑战对于柔性电子技术最终在临床、消费者和研究领域征服未来至关重要，以提供预测性、个性化、预防性和参与性的婴儿护理。

图8 关于柔性电子技术在先进婴儿监护中的应用，从系统级设计到临床级过渡的结论和前景。从传感器设计、电源、数据处理和数字交互等方面全面考虑健康监测系统，对于提供预测性、预防性、参与性和个性化的婴儿护理正变得越来越重要。具体来说，柔性生物传感器需要从材料利用、传感机理和性能指标等方面更加智能化。同时，电源供应应该被仔细考虑，以开发新一代低功耗、一体化的能源系统。此外，收集的健康数据必须通过集成的硬件和软件单元高效准确地处理。最后，通过5G和物联网的帮助，开发一个闭环的交互式监测系统，实现随时随地以预防婴儿疾病、提供治疗和促进健康，对当前医疗领域具有重要意义。

五、文献

Yuan, M., Long, Y. X., Liu. T., Liu, J. D., Qiu, S. Y., Lin, T.*, Xu, F.*, Fang, Y. S.*, Soft Electronics for Advanced Infant Monitoring. Materials Today, 2024, online.https://doi.org/10.1016/j.mattod.2024.03.005

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