孟德尔随机化周报丨IF=19.6！北大学者通过MR确定了与 IgA 肾病相关的多个位点...

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.30-9.5共发表65篇相关主题论文，其中共13篇医学1区，21篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：从酮体对认知表现的观察性和孟德尔随机化研究中获得的三角测量证据

研究目的：当葡萄糖有限时，酮体(KBs)是脑功能的替代能源供应。最丰富的酮代谢物3-β-羟基丁酸酯(BOHBUT)被认为可以预防或延缓认知障碍，但证据尚不清楚。我们对观察性和孟德尔随机化(MR)研究进行了三角分析，以调查KBs与认知功能之间的关联和因果关系。

方法：在来自Whitehall II研究的5506名年龄≥45岁的参与者的观察性分析中，我们使用多元线性回归来研究分类KBs与认知功能评分之间的关系。采用伦敦大学学院-伦敦卫生与热带医学学院-爱丁堡-布里斯托尔(UCLEB)联盟和Kettunen等人(N = 45,031)内部KBs荟萃分析的汇总统计数据进行双样本MR研究，并分别使用社会科学遗传协会联盟(N = 257,841)和国际阿尔茨海默病基因组学项目(N = 54,162)公开的认知表现和阿尔茨海默病(AD)的汇总统计数据。BOHBUT采用了强(P < 5 × 10-8)和暗示性(P < 1 × 10-5)两组工具变量。最后，我们对已知的KB分解代谢基因OXCT1进行了顺式孟德尔随机化（Cis-MR）。

结果：BOHBUT与一般认知功能呈正相关(β = 0.26, P = 9.74 × 10-3)。在MR分析中，我们观察到BOHBUT对认知表现的保护作用(反向方差加权:βIVW = 7.89 × 10-2, PIVW = 1.03 × 10-2;加权中位数:βW-Median = 8.65 × 10-2, PW-Median = 9.60 × 10-3)和对AD的保护作用(βIVW = - 0.31，比值比:OR = 0.74, PIVW = 3.06 × 10-2)。顺式孟德尔随机化（Cis-MR）显示OXCT1对认知障碍的治疗性调节证据很少。

结论：证据的三角测量表明BOHBUT对认知表现有有益的影响。我们的研究结果提出了增加BOHBUT可能改善一般认知功能，延缓认知损伤和降低AD风险的假设。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：探索血脂和他汀类药物干预对多发性硬化风险和严重程度的作用:一项孟德尔随机研究

研究目的：由于他汀类药物具有除降脂外的多效性，人们对他汀类药物非常感兴趣。许多这些多效性作用主要归因于Rho小鸟苷三磷酸酶(Rho GTPases)蛋白。我们的目的是遗传学研究脂质和他汀类药物干预对多发性硬化症(MS)风险和严重程度的作用。

方法：我们采用双样本孟德尔随机化(MR)来研究:(1)基因模拟胆固醇依赖性(通过低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和胆固醇生物合成途径)和胆固醇非依赖性(通过Rho GTPases)他汀类药物对MS风险和MS严重程度的因果作用;(2)脂质(高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG))水平与MS风险和严重程度之间的因果关系;(3)脂质组分与MS风险呈负相关关系。我们分别使用全球脂质遗传联盟(GLGC)、eQTLGen联盟和国际MS遗传联盟(IMSGC)关于脂质、表达数量性状位点和MS的汇总统计数据(GLGC: n = 188,577;eQTLGen: n = 31,684;IMSGC(多发性硬化风险):n = 41,505;IMSGC (MS严重性):n = 7069)。

结果：使用反方差加权方法的MR结果显示，遗传预测的RAC2，胆固醇非依赖性途径的成员，(OR 0.86 (95% CI 0.78至0.95)，p值3.80E-03)与降低MS风险有因果关系。我们没有发现LDL-C和胆固醇生物合成途径成员在MS风险中的因果作用的证据。MR结果还显示终生较高的HDL-C (OR 1.14 (95% CI 1.04 ~ 1.26)， p值7.94E-03)增加MS风险，但TG没有。此外，我们没有发现脂质和基因模拟他汀类药物对MS严重程度的因果作用的证据。没有证据表明MS风险与血脂之间存在反向因果关系。

结论：本研究证据提示RAC2是MS风险的基因修饰因子。由于RAC2已被报道介导他汀类药物的一些多效作用，我们认为他汀类药物可能通过胆固醇非依赖性途径(即RAC2相关机制)降低MS风险。核磁共振分析也支持HDL-C对多发性硬化症风险的因果影响。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：葡萄糖稳态生物标志物作为绝经后妇女体重指数和腰围与COVID-19结局关系的中介:妇女健康倡议

研究目的：系统综述、荟萃分析和孟德尔随机化研究表明，心脏代谢疾病可能与COVID-19的风险和预后相关，并有证据表明胰岛素抵抗(IR)是一种常见的生物学机制。作为IR的驱动因素，我们研究了绝经后妇女的体重指数(BMI)和腰围(WC)与COVID-19结局(阳性和住院)的关系，以及葡萄糖稳态作为这种关系的中介的作用。

方法：在调查1(2020年6月- 12月)和/或调查2(2021年9月- 12月)收集的42,770名妇女健康倡议(WHI)参与者(基线年龄:59.36岁)中评估基线时BMI和WC与COVID-19结局的关系，其中16,526名自我报告接受了≥1次COVID-19检测，1242名报告≥1次COVID-19检测阳性，362名报告≥1次COVID-19住院治疗。我们对具有空腹葡萄糖稳态生物标志物(葡萄糖、胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估、β细胞功能稳态模型评估、定量胰岛素敏感性检查指数、甘油三酯-葡萄糖指数(TyG))的亚样本进行了logistic回归和因果中介分析，其中759人中有57人报告了COVID-19检测阳性，1896人中有23人报告了COVID-19住院治疗。

结果：在完全调整的模型中，较高的BMI、WC和TyG与COVID-19检测阳性和住院有关。葡萄糖浓度介导BMI和WC与COVID-19阳性的相关性，而TyG介导BMI和WC与COVID-19住院的相关性。

结论：平均24年前收集的肥胖和中心性肥胖标志物与绝经后妇女的COVID-19结局相关。葡萄糖浓度和TyG部分介导了这些关联。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：诊断前糖蛋白乙酰水平与血清尿酸水平的偶发和复发发作风险:一项基于人群的前瞻性研究和孟德尔随机化分析

研究目的：前瞻性地研究突发痛风的基于人群的代谢组学，并在考虑血清尿酸的情况下重现复发性发作的结果。

方法：我们对105,615名英国生物银行参与者进行了诊断前代谢组分析，这些参与者具有孟德尔随机化代谢组学分析数据(168种总代谢物)，这些数据来自2006-2010年收集的无痛风史的基线血液样本。我们计算了偶发性痛风的风险比(hr)，调整了痛风风险因素，排除和包括血清尿酸水平，总体和根据样品采集前的禁食时间。用两样本孟德尔随机化检验潜在因果效应。泊松回归用于计算突发痛风病例中与复发性耀斑相关的率比(rr)。

结果：校正多重检测，血清尿酸调整前88种代谢物与痛风发生风险相关(N = 1303例)，包括谷氨酰胺和甘氨酸(负相关)、脂质、支链氨基酸，以及最显著的糖蛋白乙酰(GlycA;P = 9.17 × 10-32)。经过精确调整后，只有GlycA与痛风事件相关(极端五分位数之间的风险比为1.52[95%可信区间(95% CI) 1.22-1.88]);在采集样本前，HR随着禁食时间的延长逐渐增加，禁食≥8小时时HR达到4.01 (95% CI 1.36-11.82)。总体而言，GlycA水平每SD变化对应的hr为1.10 (95% CI 1.04-1.17)，禁食≥8小时时对应的hr为1.54 (95% CI 1.21-1.96)。在突发痛风病例中，GlycA水平也与复发性痛风发作相关(极端五分位数之间的RR为1.90 [95% CI为1.27-2.85])，与禁食的相关性更大。孟德尔随机化证实了GlycA对痛风风险的潜在因果作用。

结论：这项前瞻性的、基于人群的研究表明，GlycA是一种反映中性粒细胞过度活跃的稳定的长期生物标志物，它在发作和复发性痛风发作(中性粒细胞滑膜炎的中心表现)中比血清尿酸水平更高。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：CBC散点图中血小板反应性的特征揭示了血栓性疾病风险的遗传预测因子

研究目的：血小板反应性(PR)表型的遗传学研究可能会发现新的抗血小板药物靶点。然而，由于测量PR的复杂性，这些发现受到样本量小(n<5,000)的限制。我们训练了一个模型来从全血细胞计数(CBC)散点图预测PR。

方法与结果：对29,806名献血者进行的这种表型的GWAS鉴定出21种不同的关联，涉及20个基因，其中6个先前已被鉴定。效应大小估计值与流式细胞术测量的PR研究和体外血栓形成表型研究的估计值显着相关。由21个变异建立的PR遗传评分与心肌梗死和肺栓塞相关。孟德尔随机化分析显示PR与冠状动脉疾病、中风和静脉血栓栓塞的风险有因果关系。

结论：我们的方法提供了一个蓝图，采用表型imputation来研究难以测量但生物学上重要的血液学性状的决定因素。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：遗传预测体重指数和孕妇妊娠结局:一项双样本孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究描述了肥胖与妊娠不良结局之间的关联，但观察性结果容易受到残留混杂因素的影响。孟德尔随机化(MR)利用“自然”遗传随机化来降低等位基因分类和受孕时暴露的风险。与临床试验中的随机化类似，这限制了混杂影响的可能性。

方法：采用反方差加权MR评估BMI与所有结局之间的关系。还进行了加权中位数和MR-Egger敏感性分析。

结果：采用反方差加权MR评估BMI与所有结局之间的关系。还进行了加权中位数和MR-Egger敏感性分析。较高的遗传预测BMI与较高的先兆子痫(比值比[OR]每标准差1.68,95%可信区间[CI] 1.46-1.94, P = 8.74 × 10-13)、妊娠期糖尿病(比值比[OR] 1.67, 95% CI 1.46-1.92, P = 5.35 × 10-14)、羊水过多(比值比[OR] 1.40, 95% CI 1.00-1.96, P = 0.049)相关。有证据表明，子宫内膜早破(OR 1.16, 95% CI 1.00-1.36, P = 0.050)和产后抑郁(OR 1.12, 95% CI 0.99-1.27, P = 0.062)的风险较高。

结论：较高的遗传预测BMI与先兆子痫、妊娠糖尿病和羊水过多的风险显著增加有关。基因预测BMI与胎膜早破及产后抑郁之间的关系有待进一步研究。我们的研究支持将BMI作为孕期孕产妇发病的主要危险因素的努力。

7.外国学者文章介绍（七）

文章题目：孟德尔随机化和遗传相关分析对子宫内膜异位症及其合并症关系的见解

研究目的：尽管子宫内膜异位症发病率高且症状虚弱，但人们对其了解甚少。通过流行病学数据，子宫内膜异位症妇女的症状重叠和多种其他特征的风险增加越来越明显。遗传学研究提供了一种通过孟德尔随机化(MR)评估因果关系来调查这些共病关系的方法，以及识别共享的遗传变异和跨性状相关的基因。这有能力确定子宫内膜异位症的危险因素，并提供洞察疾病的病因。我们主要通过孟德尔随机化和遗传相关的方法，回顾目前使用基因组数据评估子宫内膜异位症与其他特征之间关系的文献。我们根据所用方法的假设，严格检查这些研究的局限性。

方法：PubMed数据库使用“孟德尔随机化子宫内膜异位症”和“遗传相关性”子宫内膜异位症搜索同行评议的原创研究文章。此外，使用“子宫内膜异位症”、“孟德尔随机化”、“遗传相关性”等术语进行了谷歌学术搜索。截至2022年10月7日发表的所有相关出版物(n = 21)被纳入本综述。在收集了所有与子宫内膜异位症相关的MR和/或遗传特征后，通过在Google Scholar上搜索与“子宫内膜异位症”相关的特征，获得了有关其与子宫内膜异位症共病的其他流行病学和遗传信息。

结果：子宫内膜异位症与多发性疼痛、妇科、癌症、炎症、胃肠道、心理和人体特征之间的关系已通过磁共振分析和遗传相关分析进行了评估。遗传相关分析表明，导致子宫内膜异位症的遗传因素与偏头痛、子宫肌瘤、卵巢癌亚型、黑色素瘤、哮喘、胃食管反流病、胃炎/十二指肠炎和抑郁症等多种特征有共同之处，提示子宫内膜异位症涉及多种生物学机制。与MR的因果关系评估揭示了子宫内膜异位症的遗传易感性的几个潜在原因(如抑郁症)和结果(如卵巢癌和子宫肌瘤);然而，对这些结果的解释需要考虑对MR假设的潜在违反。

结论：基因组研究表明，子宫内膜异位症与其他特征的共同发生存在分子基础。解剖这种重叠已经确定了共享的基因和途径，这为子宫内膜异位症的生物学提供了见解。深思熟虑的磁共振研究是必要的，以确定子宫内膜异位症合并症的因果关系。考虑到子宫内膜异位症的诊断延迟7-11年，确定危险因素对于帮助诊断和减轻疾病负担是必要的。确定子宫内膜异位症是一个危险因素的特征对于患者的整体治疗和咨询是重要的。使用基因组数据来解开子宫内膜异位症与其他特征的重叠，为子宫内膜异位症的病因提供了见解。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：1型糖尿病与心血管疾病之间的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：1型糖尿病(T1DM)的存在已被证明会增加患心血管疾病(cvd)的风险。然而，由于观察性研究存在未控制的混杂因素和反向因果偏倚，T1DM与cvd之间的因果关系尚不清楚。

方法：从最大的欧洲血统全基因组关联研究(GWAS)和FinnGen生物样本库中提取T1DM和7个CVDs的汇总统计进行初步MR分析，并使用UK生物样本库(UKBB)重复分析进行验证。三种互补方法:逆方差加权(IVW)，加权中位数和MR- egger用于MR估计。通过MR-Egger拦截和MR-PRESSO全局测试评估潜在的多效效应。此外，通过多变量孟德尔(MVMR)分析，在调整潜在混杂因素后，研究T1DM是否对cvd有独立影响。此外，采用两步MR方法来评估这些因素对T1DM和cvd之间因果关系的潜在中介作用。

结果：T1DM对外周动脉粥样硬化的因果影响(优势比[OR] = 1.06, 95%可信区间[CI]: 1.02-1.10;p = 0.002)]和冠状动脉粥样硬化(OR = 1.03, 95% CI: 1.01-1.05;P = 0.001)。结果不太可能受到水平多效效应的偏倚(MR-Egger截距和MR-PRESSO Global检验的p值均> 0.05)。在接下来的MVMR分析中，我们发现在调整了一系列潜在的混杂因素后，T1DM对外周动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化的因果影响仍然显著。此外，我们发现高血压在一定程度上介导了T1DM对外周动脉粥样硬化(介导效应占总效应的比例:11.47%，95% CI: 3.23-19.71%)和冠状动脉粥样硬化(16.84%，95% CI: 5.35-28.33%)的因果效应。我们未发现T1DM与其他心血管疾病(包括心力衰竭(HF)、冠状动脉疾病(CAD)、心房颤动(AF)、心肌梗死(MI)和脑卒中)之间存在显著的因果关系。对于从CVD到T1DM的反向MR，没有发现显著的因果关系。

结论：本MR研究为T1DM对外周动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化的因果作用提供了证据，高血压在一定程度上介导了这一作用。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：遗传预测肠道微生物群与不孕症之间的因果关系:预测性、预防性和个性化医学框架下的双向孟德尔随机化分析

研究目的：一些研究报道了肠道微生物群与不孕症之间的关系;然而，它们之间的因果关系尚不清楚。本研究旨在探讨肠道微生物群与不孕症之间的因果关系，并评估特定肠道微生物群如何在预测性、预防性和个性化医疗(PPPM/3PM)的背景下支持早期监测和预防不孕症。

方法：GWAS数据包括18,340人的肠道微生物群。女性不育症(6481例，68,969例对照)和男性不育症(680例，72,799例对照)数据来自FinnGen联盟。反方差加权(IVW)、MR- egger、加权中位数(WM)、Cochran Q检验、MR- presso和leave-one-out作为孟德尔随机化(MR)结果和敏感性分析的补充。

结果：MR分析结果显示氧化还原真杆菌(OR = 2.048, P = 0.008)、乳球菌(OR = 1.445, P = 0.042)、腹状真杆菌(OR = 0.436, P = 0.018)、直肠真杆菌(OR = 0.306, P = 0.002)、瘤胃球菌科NK4A214 (OR = 0.537, P = 0.045)与男性不育有显著的因果关系。基因预测与女性不孕相关的有真核杆菌(Eubacterium ventriosum, OR = 0.809, P = 0.018)、Holdemania (OR = 0.836, P = 0.037)、乳球菌(Lactococcus, OR = 0.867, P = 0.020)、瘤胃球菌科NK4A214 (OR = 0.830, P < 0.050)、瘤胃球菌(Ruminococcus torques, OR = 0.739, P = 0.022)和粪杆菌(Faecalibacterium, OR = 1.311, P = 0.007)。敏感性分析未发现异质性和多效性(P > 0.05)。

结论：我们的研究结果为一些肠道微生物群与男性和女性不育之间的因果关系提供了证据。这些发现可能在PPPM背景下通过监测和调节不孕症患者的肠道微生物群，为预防不孕症和改善生殖功能提供个性化治疗选择方面有价值。此外，检测粪便中微生物群的丰度可以支持预防和个性化策略，这可能使更多的不孕症患者受益。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：MTMR3风险等位基因增强Toll样受体9诱导的IgA肾病免疫

研究目的：多个全基因组关联研究(GWASs)已经重复性地确定了MTMR3/HORMAD2/LIF/OSM位点与IgA肾病(IgAN)相关。然而，因果变异、相关基因和改变的机制仍然知之甚少。

方法：在这里，我们基于包含2762例IgAN病例和5803个对照个体的GWAS数据集进行了精细映射分析，并确定rs4823074是b淋巴母细胞样细胞中与MTMR3启动子交叉的候选因果变异。

结果：孟德尔随机化研究表明，风险等位基因可能通过增加MTMR3表达来影响血清IgA水平，从而调节疾病易感性。与此一致，IgAN患者外周血单个核细胞中MTMR3表达升高。进一步的体外机制研究表明，MTMR3增加IgA的产生依赖于其磷脂酰肌醇3-磷酸结合域。此外，我们的研究提供了体内功能证据，表明Mtmr3-/-小鼠表现出Toll样受体9诱导的IgA产生、肾小球IgA沉积以及系膜细胞增殖缺陷。RNA-seq和通路分析显示，MTMR3缺陷导致肠道免疫网络受损，无法产生IgA。

结论：因此，我们的研究结果支持MTMR3通过增强Toll样受体9诱导的IgA免疫在IgAN发病机制中的作用。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：血液植物甾醇与心血管疾病、血脂和血液特性的调节作用:孟德尔随机化分析

研究目的：短期临床试验显示植物甾醇具有降低胆固醇的潜力，但其对心血管疾病(CVD)的影响仍存在争议。本研究采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究了血液谷甾醇浓度的遗传易感性与11个CVD终点之间的关系，以及血脂和血液学特征的潜在介导作用。

方法：采用随机效应反方差加权法作为mr的主要分析方法，从冰岛队列中获得谷甾醇的遗传工具(7个snp, F = 253, R2 = 15.4%)。11例cvd的汇总数据来自UK Biobank, FinnGen和公开的全基因组关联研究结果。

结果：基因预测的log-转化血总谷甾醇每增加一个单位与冠状动脉粥样硬化的高风险显著相关(OR: 1.52;95% ci: 1.41, 1.65;n = 667,551)、心肌梗死(OR: 1.40;95% ci: 1.25, 1.56;n = 596,436)，所有冠心病(OR: 1.33;95% ci: 1.22, 1.46;n = 766,053)，脑出血(OR: 1.68;95% ci: 1.24, 2.27;n = 659,181)，心力衰竭(OR: 1.16;95% ci: 1.08, 1.25;n = 1,195,531)和主动脉瘤(OR: 1.74;95% ci: 1.42, 2.13;N = 665,714)。缺血性脑卒中风险增加有提示关联(OR: 1.06;95% ci: 1.01, 1.12;n = 2,021,995)和外周动脉疾病(OR: 1.20;95% ci: 1.05, 1.37;N = 660791)。值得注意的是，血液中非高密度脂蛋白胆固醇(non - hdl - c)和载脂蛋白B分别介导了谷甾醇与冠状动脉粥样硬化、心肌梗死和冠心病之间约38- 47%、46- 60%和43- 58%的关联。然而，谷甾醇和心血管疾病之间的关联不太可能依赖于血液学特征。

结论：该研究表明，血液中总谷甾醇含量较高的遗传倾向与主要心血管疾病的高风险有关。此外，血液非高密度脂蛋白c和载脂蛋白B可能在谷甾醇和冠状动脉疾病之间的关联中起重要作用。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：精神分裂症介导吸烟表型对反社会行为的影响:孟德尔随机化分析

研究目的：先前的研究表明，吸烟与患精神分裂症的风险增加有关，精神分裂症患者更容易从事反社会行为。然而，吸烟行为对反社会行为的因果影响以及精神分裂症的潜在中介作用在很大程度上仍不清楚。

方法：本研究利用吸烟表型(N = 323,386-805,431)、精神分裂症(Ncases = 53,386, n对照= 77,258)和反社会行为(N = 85,359)全基因组关联研究的汇总数据，采用孟德尔随机化(MR)方法评估吸烟表型与精神分裂症之间的双向因果关系。采用两步孟德尔随机化方法，我们进一步研究了吸烟表型/精神分裂症对反社会行为的因果影响是否由精神分裂症/吸烟表型介导。

结果：结果显示，开始吸烟(SmkInit)和开始吸烟年龄(AgeSmk)与精神分裂症发生风险有因果关系(SmkInit: OR = 2.06, 95% CI = 1.77 ~ 2.39, p = 4.36 × 10-21;AgeSmk: OR = 0.32, 95% CI = 0.16-0.62, p = 8.11 × 10-4, Bonferroni校正)。然而，没有因果关系的倾向精神分裂症导致吸烟表型。MR证据还揭示了SmkInit和吸烟量(CigDay)对反社会行为的因果影响(SmkInit: OR = 1.28, 95% CI = 1.17-1.41, p = 2.53 × 10-7;CigDay: OR = 1.16, 95% CI = 1.06-1.27, p = 1.60 × 10-3, Bonferroni校正)。此外，中介分析表明，SmkInit与反社会行为之间的关系部分被精神分裂症介导(中介比例= 6.92%，95% CI = 0.004 ~ 0.03, p = 9.66 × 10-3)。

结论：这些结果为将吸烟干预作为精神分裂症及其相关反社会行为的预防策略提供了强有力的证据。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：缺血性脑卒中与五种精神障碍的双向因果关系

研究目的：采用双样本孟德尔随机化(TSMR)从遗传学角度探讨缺血性脑卒中与五种精神障碍的双向因果关系。

方法：从全基因组关联研究(GWAS)数据库中获取与缺血性卒中相关的单核苷酸多态性(snp)，选择与暴露表型密切相关且满足孟德尔随机化三个核心假设的snp作为工具变量(IVs)。主要的TSMR分析采用逆方差加权(IVW)方法，并采用加权中位数、加权模式和MR Egger方法评估结果的稳健性。并进行异质性检验、多效性检验和敏感性分析，进一步保证研究结果的准确性和稳定性。

结果：本研究发现缺血性卒中与抑郁呈正相关[IVW法(FEM): OR = 1.002, 95%CI: 1.000-1.003, P = 0.023<0.05]，但与精神分裂症、双相情感障碍、失眠、焦虑无显著因果关系(P > 0.05)。反向TSMR分析显示，抑郁、精神分裂症、双相情感障碍、失眠、焦虑与缺血性脑卒中无因果关系(P > 0.05)。

结论：本研究发现缺血性卒中与抑郁呈正相关[IVW法(FEM): OR = 1.002, 95%CI: 1.000-1.003, P = 0.023<0.05]，但与精神分裂症、双相情感障碍、失眠、焦虑无显著因果关系(P > 0.05)。反向TSMR分析显示，抑郁、精神分裂症、双相情感障碍、失眠、焦虑与缺血性脑卒中无因果关系(P > 0.05)。

其他二区文章：

中国学者

外国学者