空间转录组学如何推动癌症药物发现

最新推荐文章于 2024-08-16 09:54:21 发布

追风少年ii

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文章标签：空间单细胞外显子数据分析

本文链接：https://blog.csdn.net/weixin_53637133/article/details/139402449

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作者，Evil Genius

很多时候，我们需要正经一点。

空间转录组学的出现让研究人员能够在天然结构下观察生物标志物、空间相互作用和肿瘤转录组，帮助他们更好地鉴定潜在的药物靶点和耐药机制。

1859年，达尔文提出了进化论，其中对各个地方鸟类的描述尤为经典。达尔文雀从数百万年前来到群岛的单个物种进化而来。它们最独特的特征是有着各种各样的鸟喙，每一种都完全适合它们的食物偏好，这是几个世纪自然选择后的结果。

复杂人类肿瘤内的异质细胞也像加拉帕戈斯群岛上的达尔文雀一样——即使是采用最积极的治疗，适应性最强的细胞也能生存下来。不过，肿瘤内自然选择的结果似乎是在一夜之间出现，让治疗从有希望变成不起作用。

高度异质性的肿瘤从自然选择中获益，却对患者造成伤害。这些肿瘤具有高度适应性，往往耐受靶向治疗。需要新型疗法或组合疗法才能有效治疗这些不断进化的肿瘤。

不过，在实验室里再现高度异质性的肿瘤却是很困难的。肿瘤的异质性不仅仅涉及到细胞间变化。肿瘤周围的环境，包括浸润的免疫细胞和血管，也会影响肿瘤的生长、恶性程度和耐药性。特定癌症的小鼠模型（包括人源性肿瘤异种移植）往往无法完全再现肿瘤内部和周围的异质性。

自然选择让高度异质性肿瘤的治疗变得更复杂

肿瘤内的固有耐药细胞往往在治疗中存活下来，迅速形成高度耐药的肿瘤。若要对异质性肿瘤进行有效治疗，必须在常规治疗前通过靶向治疗来清除耐药细胞。治疗策略包括通过表型转换或专门清除耐药细胞来促使细胞产生应答

直击源头是描述肿瘤异质性有何影响的最佳方式，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）正是这么做的。scRNA-seq改变了研究人员探究患者样本中肿瘤异质性影响的方式，并提供了一些重要信息，说明肿瘤及其微环境中惊人的细胞和遗传多样性(3)。不过，scRNA-seq使用新鲜或固定的细胞或细胞核，需要组织解离，这就破坏了细胞间的相互作用和肿瘤微环境（TME）。

空间转录组学的出现让研究人员能够在天然结构下观察生物标志物、空间相互作用和肿瘤转录组，帮助他们更好地鉴定潜在的药物靶点和耐药机制。研究人员已利用我们的Visium空间基因表达技术开发出适用于肿瘤学药物发现的可再现工作流程，并通过治疗后患者肿瘤样本的研究确定了耐药和复发的机制。

来自约翰霍普金斯大学医学院的研究人员对肿瘤切除物开展了Visium空间基因表达分析，以确定应答情况不同的肝细胞癌（HCC）患者肿瘤内的临床相关差异，有些患者在1b期临床试验中对新辅助疗法cabozantinib（一种阻断VEGF的抗血管生成疗法）和PD-1抑制剂nivolumab（CABO/NIVO）有应答，有些则无应答

肝癌是一种致死率极高的疾病，免疫检查点抑制剂（ICIs）是临床中治疗肝癌较为有效的一种治疗方式。此外，ICIs与血管生成抑制剂联合使用已成为无法切除癌症组织的肝癌病人的首选疗法。然而，在这种治疗方式中，部分病人的疗效不佳，产生了耐药性，目前对耐药产生的机制尚未知晓。在这项研究中，研究者通过空间转录组学分析了接受了新辅助治疗（cabozantinib和nivolumab联合用药）晚期肝细胞癌患者的肿瘤样本。发现了一些独特的基因表达模式或通路，这些模式或通路可能揭示了为什么某些患者对这些治疗产生抗药性，或者为什么有些患者在治疗后会出现复发。这些发现可能有助于开发更有效的治疗策略，或者为预测患者的治疗反应提供新的标记物。

结果1、空间转录组学鉴定对免疫治疗有反应和无反应的HCC细胞组成差异

统计耐药、敏感病人样本中的细胞组成情况后，发现在敏感病人中免疫细胞比例更高，在耐药病人中癌症细胞比例更高。

Spatial transcriptomics analysis of HCC samples treated with cabozantinib and nivolumab

结果2、生态位分析发现，应答者激活免疫相关通路，非应答者激活细胞生长通路。

差异富集的结果显示，在敏感病人中差异上调的基因富集在了激活免疫反应、抗原处理和呈递相关的通路中；而在耐药病人中差异上调的基因富集在了维持细胞增殖和代谢相关的通路中，这说明耐药病人中的癌症细胞处于增殖状态，相关的分子机制都处于激活状态。简而言之，肿瘤细胞的异质性提供了肿瘤耐药的见解。

结果3、空间邻域互作

在空间转录组数据中，距离越近的细胞之间，发生互作的可能性越高。了解相邻细胞之间的潜在的互作关系，能帮助研究者了解肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生发展和药物治疗过程中发挥的作用。分析发现发现B细胞与PAX5激活区域共定位，这说明B细胞可能是新辅助治疗激活免疫细胞中的重要组成部分。

结果4、空间转录组学分析揭示了与新辅助治疗后复发相关的HCC特异性异质性

作者比较了两个癌症区域的基因表达后发现，在immune rich组织中高表达免疫marker基因，在immune poor组织高表达肝癌特异的癌症基因。immune rich组织具有敏感的转录组特征，而immune poor组织具有耐药的转录组特征。

Intra-sample heterogeneity analysis with spatial transcriptomics.

分析样本中免疫细胞和CAF与癌症细胞的互作，并计算了PAX5、FOS和JUN三个转录因子的活性。结果发现，在immune rich组织周围的组织中，免疫细胞与癌症细胞存在互作且PAX5活性较高；在immune poor组织周围的组织中CAF与癌症细胞存在互作且FOS和JUN活性较高，PAX5激活区域中B细胞marker基因表达较高，但FOS、JUN激活区域ECM相关基因表达不高。