本文批判性回顾了超加工食品（UPFs）和食品添加剂对肠道健康和疾病影响的证据。UPFs和添加剂在饮食中普遍存在，与多种肠道疾病风险增加有关。目前证据来源多样，但人类干预试验较少。还讨论了相关临床试验、对各方面的影响及未来研究方向。
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编译：微科盟椰子，编辑：微科盟居居、江舜尧。
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导读
超加工食品(UPFs)和食品添加剂已成为现代人类饮食中无处不在的组成部分。越来越多的证据表明，富含UPFs的饮食与肠道疾病(包括炎症性肠病、结直肠癌和肠易激综合征)之间存在关联。许多UPFs中都添加了食品添加剂，并已被证明会影响肠道健康。例如，有证据表明，一些乳化剂、甜味剂、色素、微粒和纳米颗粒会对一系列结果产生影响，包括肠道微生物组、肠道通透性和肠道炎症。广义上讲，UPFs对肠道疾病影响的证据来自观察性流行病学研究，而相比之下，食品添加剂影响的证据主要来自在体外或动物模型中进行的临床前研究。在人类干预研究中，很少有研究探讨UPFs或食品添加剂对肠道健康和疾病的影响。因此，本文旨在批判性地回顾UPF和食品添加剂对肠道健康和疾病影响的证据，并讨论这些发现的临床应用。
论文ID
原名：Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease
译名：超加工食品和食品添加剂对肠道健康和疾病的影响
期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
IF：65.1
发表时间：2024.2
通讯作者：Kevin Whelan
通讯作者单位：英国伦敦国王学院
DOI号：10.1038/s41575-024-00893-5
综述目录
1 引言
2 超加工食品
3 食品添加剂
4 乳化剂
5 人工甜味剂
6 食用色素
7 微粒和纳米颗粒
8 临床试验中UPFs和食品添加剂饮食限制的证据
9 对政策、食品工业、临床实践和研究的影响
10 结论
主要内容
1 引言
在人口结构、城市化和就业模式变化以及农业和食品工业科技进步的推动下，人类饮食正在迅速演变。几个世纪以来，农业实践已经从小规模的本地供应转变为机器促进的工业，大规模种植粮食并在全球范围内分销。与此同时，食品加工和食品添加剂使即食食品具有诱人的外观和感官特性，保质期长，几乎不需要准备。所有这些都导致粮食供应与一个世纪前截然不同，导致了饮食暴露发生重大转变，许多人将其与非传染性疾病的增加联系在一起，包括几种胃肠道疾病。
超加工食品(UPFs)和食品添加剂是这种食品供应变化的关键特征，已成为饮食中的普遍组成部分，特别是在(但不限于)高收入国家。越来越多的证据表明，富含UPFs的饮食与肠道疾病之间存在联系，也有证据表明，一些食品添加剂，如乳化剂、甜味剂、色素和纳米颗粒，可能在某种程度上改变肠道微生物群和肠道通透性，这似乎与促进慢性肠道炎症有关。
UPFs和食品添加剂对肠道健康和疾病的影响的证据有一系列来源，包括临床前体外和动物模型研究以及观察性流行病学研究，而人类干预试验要少得多。尽管如此，公众、患者和卫生专业人员对这一领域的信息和证据有着广泛的兴趣。因此，本文的中心目的是对UPFs和食品添加剂对肠道健康(包括微生物学、渗透性和炎症)和疾病的影响的证据进行批判性回顾，并讨论这些发现的临床应用。
2 超加工食品
UPFs在食品供应中随处可见，尽管其定义存在很大争议。从历史上看，“方便食品”、“快餐”或“垃圾食品”等术语一直被使用，尽管这些术语的含义很负面，也缺乏强有力的标准。至少有八种分类系统被用来根据加工程度对食品进行分类，所有这些分类系统使用的标准都是基于加工程度(即，食品与未加工成分的差异有多大)、性质(例如，改变基质或食品添加剂的使用)、地点(无论是在家中烹调还是商业生产)和加工目的(例如，为了方便或外观)。重要的是，系统之间存在一些异常，这使得使用不同UPF分类系统的研究之间的比较具有挑战性。
NOVA是使用最广泛的分类系统，已被联合国粮食及农业组织采用。NOVA对UPFs的定义分为四个类别，包括碳酸饮料、甜味、脂肪或咸味的包装零食、糖果、饼干、糕点和蛋糕、人造黄油和其他酱料、甜味早餐麦片、即食食品、肉类、家禽或鱼肉块、香肠、汉堡和热狗、面条和甜点。很少有人会质疑这些是UPFs，但重要的是要注意到，许多可能被认为是健康饮食的一部分食物，包括包装全麦面包、一些水果酸奶、强化果汁和植物性肉类替代品，也包括在UPF类别中。
尽管被广泛使用，NOVA对UPFs的分类仍然存在争议。例如，它在其定义中使用了加工地点；因此，如果在家里(加工食品)或在商业工厂(UPF)制作，用相似成分、配方和条件制作的两种面包将被归为不同的类别。NOVA还考虑了“加工”的目的，例如，声称UPFs是为了品牌、有吸引力和低成本而制造的。这不仅很难定义，还暗示了一种意识形态观点，即包装的、彩色的或廉价的食品不如自制的、普通的或昂贵的食品健康。
UPFs在饮食中被广泛食用，尽管各国之间存在很大的差异。对20个国家的1,378,454名参与者进行的99项研究的系统回顾显示，成人UPF摄入量占能量摄入的比例从10%(意大利)到59.7%(美国)不等。时间序列研究表明，UPF消耗量的长期趋势是增加的，加拿大从1938年占总能量的24.4%增加到2001年的54.9%，瑞典在1960年至2010年间增长了142%，美国2至19岁的年轻人从1999年占总能量的61.4%增加到2018年的67%。
除了UPF摄入量在不同国家和不同时期存在很大差异外，个体之间的摄入量也存在很大差异。据报道，与较高UPF摄入量相关的因素包括(括号内的因素显示与较高摄入量有关的方向)人口统计学特征，如性别(女性)、年龄(年轻)、收入(低收入)、教育水平(低教育水平)、居住状况(独居)、以及人体测量和行为特征，包括体重指数(超重和肥胖)、体力活动(较少体力活动)和饮食行为(就餐期间看屏幕的时间较长)。
较高的UPF摄入量与较高的能量密度、较高的游离糖、脂肪和饱和脂肪摄入量以及较低的蛋白质、膳食纤维和多种微量营养素摄入量有关。UPF摄入量还与饮食模式相关，纯素食者和素食者的UPF摄入量较高，而饮食质量指数较高、遵守国家膳食指南和地中海饮食的人UPF摄入量较低。
关于UPF摄入量与疾病之间的关联的观察结果是否至少部分源于这些人口、人体测量、行为和饮食变量，存在争议，这些变量在流行病学分析中没有得到充分调整。在一项针对英国9000多人的研究中，UPF摄入量与多变量调整后计算出的心脏代谢风险相关；然而，一旦将饮食质量指数纳入调整模型，这种关联就不复存在了。相比之下，对37项比较UPF摄入量与健康结果的队列研究的回顾表明，在调整一种或多种营养素(例如，游离糖、脂肪、饱和脂肪)或饮食质量指数或饮食模式评分(例如，健康饮食指数、地中海饮食评分)后，大多数已确定的关联仍然具有统计学显著性。
所有饮食因人而异，从糕点、蛋糕、即食食品和汉堡中摄入大量UPF的人与从全麦面包、水果酸奶和强化早餐麦片中摄入相同UPF的人相比，其营养摄入量和饮食质量会大不相同。研究表明，可以设计大致符合国家健康饮食指南的饮食，其中包括UPFs，尽管这种方法尚未在人类中进行过测试，并且依赖通用食物频率问卷(FFQ)的流行病学研究可能在这个问题上无法区分。尽管导致个体UPF摄入量的食物存在差异，但在人群水平上，与较差的营养状况和较低的饮食质量之间的关联仍然存在。因此，至关重要的是，对UPFs的流行病学研究进行充分调整以适应与目标疾病相关的营养摄入或饮食模式。
2.1 UPFs与肠道健康和疾病: 流行病学证据
许多队列研究报告了较高的UPFs摄入量与死亡率和发病率之间的关联，包括冠状动脉疾病、心血管疾病、2型糖尿病和癌症的风险增加，一项观察性研究的荟萃分析报告了超重、肥胖、代谢综合征和抑郁症的风险增加。在为数不多的实验研究之一(对20名健康人进行的家庭喂养研究)中，与脂肪、糖和纤维含量相匹配的等热量未加工饮食相比，高UPF饮食会导致更多的能量消耗和体重增加。这些数据表明，加工本身，而不仅仅是能量和营养成分的差异，可能会影响摄入行为和健康相关结果。英国营养科学咨询委员会在对20项随机对照试验(RCTs)和队列研究的系统评估进行搜索和分析后，发表了一份关于食品加工与健康结果之间关系的声明。大多数初步研究的系统评价表明，UPF摄入量与不良健康状况之间存在关联，该声明将其描述为“令人担忧”；然而，对协变量的不一致且有时不充分的调整，这使得人们不清楚这些关联是否与食品加工本身有关，或者是与高UPFs消耗相关的营养摄入状况有关(例如能量密度增加和饱和脂肪、游离糖和盐的高摄入)，因此，应谨慎对待这些证据。
重要的是，越来越多的证据表明，UPFs会增加患胃肠道疾病的风险，包括炎症性肠病(IBD)、功能性胃肠道疾病和几种肠癌(表1)。
炎症性肠病。到目前为止，已有5项队列研究调查了UPF摄入量与IBD风险之间的关系(表1)。在报告IBD合并(克罗恩病加溃疡性结肠炎)数据的三项研究中，对多个变量进行调整后，与UPF摄入量最低分位数相比，发生IBD的最高分位数的风险比(HR)或相对风险(RR)的范围从HR1.15、RR1.44至HR1.92，尽管只有后者具有统计学意义。相比之下，分析克罗恩病风险的四项研究都报告了具有统计学意义的HRs增加，分别为1.48、1.61、1.7和4.9，而没有报告与溃疡性结肠炎有统计学意义的关联，其HRs分别为0.93、1.01、1.2和1.52。
值得注意的是，在法国NutriNet-Santé队列中，很短的随访期(平均2.3年)不可避免地导致了较低的事件病例数(队列中每105832个中有75个病例)，这可能会导致II型错误，因为检测与UPF摄入相关的能力不足。此外，自我报告的病例仅在15%的子样本中(即只有11例)通过病历审查得到证实。
四项队列研究的荟萃分析表明，与最低分位数的UPF摄入量相比，最高分位数的患者患克罗恩病的风险增加(HR 1.71，95%CI 1.37-2.14)，但患溃疡性结肠炎的风险没有增加(HR 1.17，95%CI 0.86-1.61)。
UPF与克罗恩病的风险有关，但与溃疡性结肠炎无关，这很有趣，但并非没有先例。其他行为因素(例如，吸烟)和活动性疾病的饮食治疗(例如，纯肠内营养(EEN))的证据在克罗恩病和溃疡性结肠炎之间是不一致的。膳食配体和代谢物对小肠的影响大于对大肠的影响，这可能解释了为什么管腔血流的转移导致克罗恩病的复发率降低。
功能性胃肠道疾病。迄今为止，只有一项研究调查了UPF摄入量与功能性胃肠道疾病之间的关系：一项使用法国NutriNet-Santé队列数据的病例-对照研究。对多个变量进行调整后，在UPF摄入量最高四分位数中，肠易激综合征(OR1.25)和功能性消化不良(OR1.25)的几率比最低四分位数高25%，但与功能性便秘或功能性腹泻无关(表1)。
胃肠道癌症。三项队列研究和至少三个病例-对照研究调查了UPF摄入量与胃肠道癌症之间的关系，所有研究都与腺瘤或结直肠癌(CRC)有关，除了一项研究胰腺癌(表1)。
经过多次调整，两项队列研究报告了UPF摄入量与CRC相关的最高分位数，HR为1.23(队列人数104980)和1.29(队列人数46341，仅限男性)。在后一项研究中，癌症位置也与男性相关，远端结肠癌显著(HR 1.72)，而近端结肠癌或直肠癌则不显著(补充表1)。相比之下，在女性中，UPF摄入量与CRC风险以及任何特定结直肠位置之间没有关联。两项病例-对照研究报告称，在UPF摄入量最高的三分位数中，结直肠癌的几率分别增加了30%和40%，而另一项研究报告称，在UPF摄入量最高的三分位数中，结直肠腺瘤的几率增加了75%，这在分期(晚期腺瘤的几率增加)和位置(近端腺瘤的几率增加)方面也具有统计学意义。这些观察性研究的数据被纳入一项包含462292名参与者的系统评价中，荟萃分析报告UPF的最高摄入量与CRC相关，RR为1.26(95% CI 1.14–1.38；P<0.0001)。
这种关联在亚组分析中具有显著性，仅在队列研究中(RR 1.16，95%CI 1.08–1.25；P < 0.0001)且仅在病例-对照研究中(RR 1.41，95%CI 1.22–1.63；P < 0.0001)。重要的是，UPF摄入量高的人通常膳食纤维摄入量较低，加工肉类摄入量较高，这两者都是CRC的风险因素，并且在这些队列研究中很少进行专门调整。在唯一一项关于UPF与胰腺癌之间关系的研究中，UPF摄入量最高的四分之一人群患胰腺癌的风险更高(HR 1.49)。
总体而言，这些流行病学研究提供了强有力且一致的证据，表明UPF高摄入量与克罗恩病和CRC风险增加有关，并且来自单个研究的证据表明UPF摄入量与肠易激综合征、功能性消化不良和胰腺癌有关。
表1 UPFs和肠道疾病风险的流行病学研究总结。
BMI，身体质量指数；IBD，炎症性肠病；IBS，肠易激综合征；RR，相对风险；UC，溃疡性结肠炎。
2.2 研究UPF与肠道疾病之间关系的挑战
流行病学研究对于揭示UPFs与肠道疾病之间的关联至关重要。然而，研究之间的方法差异可能是导致同一疾病在不同研究报告中风险存在巨大差异的原因，包括记录饮食摄入量、计算UPF暴露、观察人群和疾病确定方法的差异。此外，观察性研究的进行和报告存在许多局限性，其中一些是所有营养流行病学固有的，另一些是UPFs特有的，影响了对这一证据的解释。
大多数研究使用FFQs来评估UPF摄入量，FFQs评估一系列食品或食物组的频率(有时是份量大小)，据我们所知，所使用的FFQs均未经过明确验证来测量UPF摄入量。这些长期建立的通用FFQs可能不够精细，无法准确测量UPF摄入量(这不是他们最初的设计意图)，因此需要对食品进行事后UPF状态分类。FFQ上的一些食品很容易正确分类，例如，食品商品(如香蕉和鸡蛋)显然未经加工，而含有食品添加剂的食品(例如，低热量汽水和糖果)显然是UPFs。在一项分析中，三名研究人员可以独立地将70.2%的FFQ食品归入NOVA加工类别。然而，FFQs上的一些食品的分类较为模糊(例如，“油醋调味品”，如果是自制的，则不属于UPF，但如果是含有食品添加剂的商业制剂，则属于UPF)，或食品描述符跨越UPF界限(例如，“馅饼、家庭烘培或现成的”)。在上述研究中，通过成分调查、与营养师的讨论以及共识会议，对95.6%的FFQ项目进行了分类。尽管如此，在护士健康研究和卫生专业人员随访研究中，FFQ上的九种食品仍然难以分类，暂时保守地归类为非UPFs，建议进行敏感性分析，从而对这9种食品重新归类为UPFs。在本综述引用的相关研究中，作者将这九种食品重新分类为UPFs，这并没有实质性改变IBD或CRC的疾病风险结果。因此，根据标准FFQs的详细程度和粒度水平，不可能以100%的敏感性和特异性将项目分类为UPFs，而重要的是，很少有研究足够详细说明如何进行这种分类。
此外，长期随访是队列研究的优势，因为它们可以准确地捕捉疾病的发病。然而，这依赖于使用多年前收集的FFQ数据，从那时起，许多食品的成分发生了变化，UPFs的可用性也大大增加。随着时间的推移，食品成分和可用性的这些长期变化使FFQ食品在UPF类别中的准确分类变得更加复杂。相比之下，NutriNet-Santé队列数据的一个优势是使用多个在线24小时召回和广泛的食品清单，以便更准确地将食品分类为UPF类别。
UPF摄入量的量化方式也存在差异。例如，一些研究计算了“每天的UPF摄入量”，尽管不同研究和不同国家对摄入量的共识并不总是一致。其他研究报告了“消耗的UPF重量”，与低容量(例如含糖甜食或糖果)UPF相比，这会夸大大容量(例如含糖软饮料) UPFs的贡献，否则这些UPFs可能具有相似的成分和加工。最后，大多数研究报告了“UPF能量百分比”，其优点是针对所有食物摄入量较高的人(包括男性和女性参与者)进行调整，但可能低估了配制为低能量的UPFs的贡献，例如含有人工甜味剂的低热量软饮料(例如，<40 kcal/l)与含糖饮料(例如，190-420 kcal/l；数值是软饮料标签上的示例)相比，尽管两者提供相同的UPFs暴露。
传统上，营养流行病学试图将单一营养素的暴露与随后的健康或疾病联系起来。通常可以准确测量食物中的单个分子，并在研究中一致报告，以代表一致的暴露。然而，在测量UPF摄入量的研究中，研究人员试图将暴露于含有一种食品添加剂的大量食品与暴露于经过广泛加工并含有许多不同类别食品添加剂的少量食品相结合。总体而言，研究人员面临的问题是，当感兴趣的暴露是一系列不同的食物而不是单一分子时，测量和报告UPF摄入量具有挑战性。
最后，在考虑应用流行病学研究证据时，考虑与风险相关的UPF摄入量至关重要。例如，在两项研究中，与每天消耗<1份或<0.9份(能量调整后)的参考类别相比，消耗的最高风险类别为每天>5份和>3.7份(能量调整后)。因此，UPF摄入量的大幅减少需要饮食行为的巨大转变才能实现反映参考类别的摄入量。
2.3 UPF和肠道微生物组
肠道微生物群因其对肠道和代谢健康的影响而受到关注。例如，IBD患者的微生物群组成发生了改变，其特征是与健康相关的微生物减少，如Faecalibacterium prausnitzii，以及肠道生态系统中致病菌的过度生长，如粘附侵袭性Escherichia coli。此外，与健康对照个体的移植相比，IBD患者的微生物群移植到无菌IL-10缺陷小鼠体内会导致严重结肠炎，这表明肠道微生物群在促进IBD中观察到的慢性肠道炎症中发挥了功能性作用。
UPF对肠道微生物组组成和代谢的影响通常被认为是介导肠道疾病风险增加的因果机制。尽管有这一假设，但针对UPF对人类微生物组的总体影响的实证研究有限。在过去的几十年里，许多研究调查了所谓的“西方饮食”对肠道微生物群的影响，这种饮食的特点是高动物食物和低植物性食物的摄入量，因此高能量、脂肪和糖摄入量和低纤维摄入量。然而，尽管这些研究调查了过量摄入脂肪和游离糖以及缺乏纤维的影响，但它们并没有明确描述暴露于UPF的影响，这在很少的研究中有调查。
一项小鼠喂养研究比较了不添加任何东西、钙或多种维生素和矿物质补充剂的UPF(仅由从快餐连锁店购买的汉堡和其他UPFs制成的食物，为期6周)与标准食物相比对一系列骨标志物和盲肠微生物群的影响。对照组和UPF饮食之间的α多样性(Shannon指数)没有差异，而且与对照组相比，UPF加补充剂组的α多样性(Shannon指数)实际上更高。三个UPF组的β多样性(Bray-Curtis指数)与对照组不同，与对照组相比，UPF组中Parasutterella和Bifidobacterium的丰度更高，而Bacteroidetes和Roseburia的丰度较低。对照组(6.2%脂肪)和UPF饮食(38%脂肪)之间的脂肪含量存在相当大的差异，目前尚不清楚这在多大程度上导致了差异，而不是饮食的UPF性质。
一项观察性研究将居住在西班牙的成年人分为每天摄入<3份UPF的人群(n = 96)和每天摄入>5份UPF(n = 90)的人群，通过FFQ测量，并对粪便进行16S rRNA测序。在女性中，基于UPF摄入类别的α-多样性测量没有差异；然而，在男性中，UPF摄入量高的人群中，其OTUs数量以及多样性指数Shannon指数和Chao1均较低。总体而言，与UPF摄入量较低的组相比，UPF摄入量较高的组中Gemmiger、Granulicatella、Parabacteroides、Shigella和Bifidobacterium(后者实际上被认为对肠道健康有益)的丰度更高，而Lachnospira和Roseburia的丰度较低，而在门水平上，放线菌门的丰度更高，女性和男性的研究结果存在一些差异。
对居住在哥伦比亚的441名成年人进行的进一步观察性研究，记录了24小时的UPF摄入量(以能量百分比表示)，并通过16S rRNA基因测序测量微生物组。UPF摄入量和多样性(Shannon指数)之间没有关联。然而，高UPF摄入量与17个物种的丰度相关，包括几种低丰度和高丰度的Oscillospira spp.、高丰度的Bilophila sp.和低丰度的Lachnospira sp.和Bifidobacterium adolescentis。
在这两项观察性研究中，微生物组分析根据年龄、BMI和其他人口统计学特征进行了调整，但没有根据饮食质量指数(如地中海饮食评分和健康饮食指数)进行调整，因此，饮食质量而不是特定的食品加工对微生物组结果的影响不能排除。除了调查特定营养素或食物成分(例如，高脂肪饮食或高糖摄入)的研究外，令人惊讶的是，缺乏关于UPF对肠道微生物群影响的干预研究。
3 食品添加剂
食品添加剂多年来一直用于改善食品的外观、味道、质地和保质期。欧盟将食品添加剂定义为“通常不作为食品本身食用，而是出于技术目的有意添加到食品中的物质”。随着对保质期较长的方便产品的需求不断增长，食品添加剂的使用量和摄入量不断增加。
食品添加剂的类别以及分配给这些类别的个别添加剂因立法机构而异。在欧盟，食品添加剂大致分为色素、甜味剂和“色素和甜味剂以外的添加剂”，而其他立法机构则将食品添加剂按功能分类，包括色素、甜味剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂和增稠剂，一项对澳大利亚、中国和香港的274名克罗恩病患者的观察性研究表明，在过去的一年中，他们摄入了比健康对照组更高的总食品添加剂、总乳化剂、总甜味剂和二氧化钛纳米颗粒。
任何含有商业食品添加剂的食品都将被视为UPF。然而，与UPFs不同的是，对于某些类别的食品添加剂对肠道健康和疾病的作用进行了大量的机制研究，这表明，它们是现代饮食对健康产生有害影响的潜在关键因素。特别是，体外和动物研究以及少量人类研究表明，某些食品添加剂对肠道微生物群、粘膜通透性和炎症有影响(图1)。
图1 乳化剂、甜味剂、色素和纳米颗粒对肠道微生物群、粘膜屏障和炎症的不同影响。许多食品添加剂已被证明可以改变肠道和粘膜稳态。(1)正常宿主-微生物群相互作用。(2)乳化剂会降低细菌多样性，上调具有促炎潜力的细菌，改变微生物基因调控，降低粘液厚度，并通过对紧密连接蛋白产生负面影响来增加肠道通透性，从而触发炎症通路并导致结肠炎。(3)人工甜味剂会降低细菌多样性，对丁酸盐等短链脂肪酸产生有害影响，增加肠道通透性，从而通过结肠炎相关的NF-κB通路以及TNF和MAdCAM1分泌等途径引发炎症。(4)食用色素被肠道微生物群代谢，产生1-氨基-2-萘酚-6-磺酸钠盐(ANSA-Na)等代谢物，可引发IL-23R依赖性炎症。(5)纳米颗粒影响细菌多样性，包括减少Faecalibacterium prausnitzii，并已被证明可以触发NLRP3炎性小体，从而激活细胞因子，如IL-1β，并产生活性氧(ROS)。
4 乳化剂
最常用的食品添加剂是那些具有乳化和增稠特性的食品添加剂，在本文中将其称为乳化剂。乳化剂被定义为形成或维持两种或多种食品相(例如，油和水)均匀乳液的食品添加剂，添加到UPFs中可改善感官特性并延长保质期。UPFs中含有多种乳化剂，根据法国前瞻性队列NutriNet-Santé在2021年发布的一项分析，有6种乳化剂位居消费量最大的十种食品添加剂之中。已经测量了一些乳化剂的摄入量，包括山梨醇酯(平均每日摄入量7.14 mg/kg/bw)以及蔗糖酯和蔗糖甘油酯(15.82 mg/kg/bw)。在某些情况下，摄入量特别高的亚组可能会超过可接受的每日摄入量(ADI)，例如，山梨醇酯摄入量为97.5%的人群消耗了383%的ADI，蔗糖酯和甘油三酸酯的摄入量为每日可接受摄入量的150%。如表2所示，越来越多的实验证据表明乳化剂对肠道健康的影响，这些化合物可能与20世纪中叶以来慢性炎症性疾病发病率的迅速增加有关。
表2 研究乳化剂对胃肠道微生物和健康影响的体外、动物和人类研究。
4.1 体外和动物模型
初步研究表明，乳化剂CMC和聚山梨酯80分别促进小肠中的细菌过度生长和体外上皮中的细菌易位。Chassaing等人在2015年进行的一项研究中报告称，膳食乳化剂对肠道微生物群有负面影响，可能导致慢性炎症性疾病。在喂食标准饮食的小鼠中，细菌与表面上皮的距离约为25 μm，并且很少观察到它们接近10 μm。相比之下，当给小鼠喂食CMC和聚山梨酯80时，细菌对上皮的侵袭相当大，细菌的平均接近度降至10 μm，并且经常观察到细菌与上皮直接接触。在有结肠炎遗传易感性的小鼠中，乳化剂暴露对微生物群的影响导致慢性结肠炎，而野生型小鼠暴露于乳化剂导致代谢失调和低度慢性炎症。这些发现随后在使用其他模型和/或其他膳食乳化剂的独立研究中得到验证。
重要的是，微生物群和肠上皮之间的接近程度与肠道炎症的程度相关，这表明穿透黏液层的细菌与摄入乳化剂后肠道炎症的发展之间存在直接联系。后续研究还表明，CMC和聚山梨酯80的消耗诱导了微生物群的改变，创造了一个有利的生态位，导致CRC小鼠模型中肿瘤的发展增加、焦虑样行为和社交行为的改变，以及与摄食调节有关的神经肽表达的改变。
从机制上讲，乳化剂消耗的影响在无菌条件下可以消除。乳化剂引起的肠道微生物群变化的关键作用通过无菌野生型小鼠接受乳化剂暴露小鼠的微生物群移植后出现低度肠道炎症和代谢综合征所证实。此外，在三项后续研究中，通过体外微生物群系统，以不依赖于宿主的方式证明了膳食乳化剂对肠道微生物群的直接影响，支持了肠道微生物群是乳化剂的主要目标的概念，而对黏液层的直接影响似乎有限。因此，将暴露于乳化剂的微生物群在体外移植到无菌受体中，足以重现在直接接受乳化剂的小鼠中所观察到的许多微生物和宿主的改变；这支持了乳化剂对微生物群的影响导致肠道炎症发生的假设。事实上，独立研究证明了乳化剂摄入的跨代效应，乳化剂引起的微生物群组成改变似乎足以导致后代代谢失调和结肠炎易感性，即使他们从未直接接触过乳化剂。
有趣的是，很可能需要一个复杂的微生物群来介导乳化剂的有害影响，因为在乳化剂处理的无菌小鼠中没有发现微生物入侵、肠道炎症或代谢改变，这些小鼠的微生物群定植高度受限，仅由8种细菌组成(改变的Schaedler菌群)。各种无菌方法的使用强调了乳化剂(CMC和聚山梨酯80)诱导的慢性炎症的微生物需求，并阐明了其作用机制。
4.2 人类临床研究
涉及健康个体的研究包括一项横断面研究，该研究收集了美国588名男性和女性在1年内进行的6次24小时饮食回顾的数据。这项研究表明，乳化剂摄入量增加与血清炎症生物标志物乙酰糖蛋白呈正相关。此外，2022年发表的一项双盲对照喂养研究调查了CMC摄入对健康个体肠道微生物群和肠道健康的影响。该试验的结果表明，摄入CMC足以引起餐后腹部不适，并对肠道微生物群组成和粪便代谢组产生不利影响。
由于这些关于膳食乳化剂的研究，以及对肠道微生物群在IBD中所起作用的日益认识，饮食已成为治疗胃肠道炎症的潜在治疗靶点。乳化剂在肠道疾病患者中的应用研究目前非常有限。例如，一项对20名克罗恩病患者进行的为期14天的可行性研究证实，饮食建议可以减少乳化剂的摄入量，这与患者报告的结果和IBD控制的改善有关。对12名溃疡性结肠炎患者进行的再补充试验表明，与接受卡拉胶饮食的患者相比，接受限制卡拉胶饮食的患者复发率降低。
综上所述，这些观察结果表明，需要进一步研究长期接触乳化剂对健康个体以及在以慢性肠道炎症状态为特征的各种疾病(包括IBD)患者中所起的作用。一项充分有力的乳化剂限制饮食的随机、安慰剂对照、再补充试验正在进行中，应该会带来有关乳化剂在IBD治疗中具体作用的新信息。
5 人工甜味剂
人工甜味剂是比蔗糖、玉米糖浆和浓缩果汁等热量甜味剂具有更高甜味的食品添加剂。大多数人工甜味剂在不被宿主消化的情况下通过胃肠道，从而与微生物群直接接触。由于肥胖和2型糖尿病的日益增加，许多人被建议从糖转向人工甜味剂。在美国，高达32%的成年人食用含有甜味剂的产品。根据2008年以来进行的研究，全球超过ADI的风险较低，但有特定饮食要求的人群除外，例如有特殊医疗需求的儿童或糖尿病患者。例如，测量了安赛蜜(1.62 mg/kg/bw)和阿斯巴甜(2.93 mg/kg/bw)的平均日摄入量，即使摄入量处于第97.5百分位数的人也分别摄入了ADI的61%(5.48 mg/kg/bw)和24%(9.63 mg/kg/bw)。然而，估计的消费量是根据毒理学和致癌评估计算得出的，因此较低的摄入量是否会影响微生物组和肠道健康尚未确定。有趣的是，人工甜味剂的摄入量与IBD的发病率之间存在时间相关性，尽管这种生态比较可能存在相当大的混淆。
大量体外和动物研究调查了人工甜味剂及其在肠道健康中的作用，其中一些研究总结如下(表3)。
表3 研究人工甜味剂对肠道健康影响的动物和机制研究。
5.1 体外和动物模型
微生物群多样性和组成。研究了人工甜味剂糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜对C57BL/6小鼠的影响。饮用添加糖精水(0.1 mg/ml，FDA规定的ADI为5 mg/kg/bw)的小鼠的肠道微生物组与对照组分开聚类，但也与初始微生物组组成不同，有40多个OTUs差异丰富。
SAMP1/YitFc(SAMP)小鼠是自发性克罗恩病样回肠炎模型，暴露于三种水平的三氯蔗糖：低剂量(1.08 mg/ml)、高剂量(3.5 mg/ml，FDA规定的ADI)和超高剂量(35 mg/ml，10×FDA-ADI)。暴露于三氯蔗糖六周并没有加重回肠炎的严重程度，但引起SAMP小鼠和对照小鼠品系AKR/J的粪便微生物群发生变化。此外，仅在SAMP小鼠中，变形菌、髓过氧化物酶活性显著增加，表明三氯蔗糖可能会影响具有克罗恩病遗传易感性的个体。
在Sprague-Dawley大鼠模型(用于研究肥胖)中，暴露于阿斯巴甜8周(5-7 mg/kg/day，相当于2-3罐人工加糖软饮料，其中ADI为40-50 mg/kg/day)导致厚壁菌门与拟杆菌门的比例、肠杆菌科、Roseburia和Clostridium leptum增加。遗憾的是，在使用阿斯巴甜之前没有对基线微生物群进行分析，因此这些变化可能与肥胖和正常大鼠之间的潜在差异以及能量消耗的差异有关，从而说明控制混杂因素的重要性。然而，并非所有研究都表明微生物组的变化可能会促进炎症。给予0.72 mg/ml三氯蔗糖的小鼠模型(C57BL/6J)显示肠道微生物群没有一致的变化。此外，没有证据表明盲肠长度或重量发生变化，也没有水样便的迹象，这表明摄入三氯蔗糖不会导致结肠炎。
这些模型，以及表3中描述的模型，强调了人工甜味剂对肠道微生物群的不同影响，但也证明了解释这些研究的难度，这些研究具有不同的模型和方法。
细菌易位、基因调控和细菌细胞间通讯。雄性C57BL/6J小鼠连续6个月喂食三氯蔗糖(0.1 mg/ml)，肠道细菌组成发生改变(14个属，包括与炎症相关的细菌，如瘤胃球菌属)。此外，与脂多糖、鞭毛蛋白和菌毛合成相关的基因显著增加，细菌毒素基因(如编码中毒性休克综合征毒素1的基因)也显著增加。在另一项同样针对C57BL/6J小鼠的研究中，补充糖精6个月(0.3 mg/ml)导致几种细菌基因上调，包括与脂多糖、鞭毛、菌毛和细菌毒素合成相关的基因，再次证明人工甜味剂可以影响细菌渗透性和基因调控。
也有人认为人工甜味剂可能通过群体感应产生影响，群体感应是一种复杂的细胞间通讯网络，使细菌能够根据其种群密度相互作用并调整基因表达。大多数革兰氏阴性菌使用N-酰基高丝氨酸内酯(AHL)介导的群体系统。阿斯巴甜、糖精和三氯蔗糖会破坏AHL介导的通讯系统，从而影响肠道微生物群落内的蛋白质结合。这在IBD中很有趣，因为与健康对照个体相比，IBD患者的AHL信号分子3-oxo-C12:2-HSL丰度较低，从而提示该机制在疾病发病中的作用。
5.2 肠道通透性、炎症、结肠炎和癌变
在氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)结肠炎相关结直肠癌模型中，与单独给予AOM/DSS的小鼠相比，在饮用水中添加1.5 mg/ml三氯蔗糖6周后，C57BL/6小鼠的肿瘤数量和体积更高，体重减轻更严重，便血更多，结肠长度缩短，死亡率更高。与AOM/DSS组相比，AOM/DSS模型中添加三氯蔗糖导致粘膜occludin、claudin 1、claudin 4(表明肠道屏障功能障碍)、TNF和IL-6升高，IL-10和TNF受体相关因子6(TRAF6)水平降低。三氯蔗糖和阿斯巴甜影响Caco-2细胞单层中的紧密连接蛋白紧密蛋白claudin 3和claudin 15，表明人工甜味剂会破坏肠道通透性。在DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型中，三氯蔗糖(1.5 mg/ml)也有类似的效果。然而，在另一种T细胞诱导的结肠炎模型中，免疫缺陷CD45.2Tcra−/−小鼠给予同源CD45.1 naive CD4+ T细胞并接受三氯蔗糖(0.72 mg/ml)后，供体CD45.1+CD4+ T细胞数量减少，并在第21天时显示出产生IFNγ的CD4+T细胞数量减少，表明三氯蔗糖减轻了T细胞介导的反应。然而，这仅考虑了复杂系统中一种细胞类型的特定炎症机制。
安赛蜜K(150 mg/kg/day)引起C57BL/6J小鼠的组织学损伤、肠道通透性增加以及IFNγ、IL-1β和TNF水平升高。与对照组相比，MAdCAM1表达量升高，α多样性降低，许多属发生了显著变化。然而，所使用的剂量明显高于人类消耗的剂量(FDA规定的ADI 15mg/kg/bw/day)，使得外推变得困难。有趣的是，当微生物群从暴露于安赛蜜K的小鼠转移到未接触安赛蜜K的小鼠时，上述变化没有再次发生，这表明，与乳化剂的一些发现不同，该模型中看到的效果不是微生物群驱动的。
所描述的体内实验在方法、甜味剂和剂量方面有所不同。重要的是，这些影响是在相对较短的时间内进行的，而人工甜味剂对人体的任何潜在影响都是在长期接触后产生，并与其他饮食成分对肠道稳态的影响交织在一起，可能会相互叠加。必须注意的是，在甜味剂本身中，有些甜味剂含有填充剂，如麦芽糊精，它们本身可能会相互作用并影响微生物群。各种人造甜味剂可能通过不同的机制发挥作用，重要的是要具体说明哪些甜味剂会产生哪些作用。甜味剂组和对照组在能量摄入和常量营养素组成上也存在差异，这可能是观察到的微生物群变化的部分原因。因此，小鼠模型对于机制洞察很有用，但永远无法完全重现人类周围复杂的遗传和环境因素。
5.3 人类研究
已经开展了几项关于甜味剂对人体肠道影响的小型研究(表4)。一项观察性研究对31人进行了饮食摄入量的测量，使用为期4天的食物日记来记录习惯性甜味剂摄入量，并比较了第五天粪便样本中测量的肠道微生物群。甜味剂的消费者和非消费者之间的微生物群组成没有差异，但通过UniFrac分析评估的细菌β多样性在安赛蜜K和阿斯巴甜的消费者和非消费者之间存在差异。然而，没有控制背景饮食，也没有检查剂量-反应关系，因为这些群体只是简单地分为消费者或非消费者。因此，这种分析可能会忽略甜味剂摄入量最高的人群之间的重要关联。一项针对7名健康成人(不习惯使用人工甜味剂)的干预研究报道称，他们补充了糖精(5 mg/kg，FDA规定的ADI) 7天，发现那些血糖反应较差的人(应答者n = 4)与无应答者(n = 3)具有不同的微生物组聚集。将甜味剂暴露后第7天的粪便转移给无菌小鼠，与在甜味剂暴露前接受相同应答者第1天的粪便的无菌小鼠相比，会导致显著的葡萄糖耐受不良。这项研究没有分析甜味剂是否对肠道通透性、炎症或致癌作用有任何有害影响，但它确实说明甜味剂可能会影响微生物群，进而可能导致疾病的表现。重要的是，它还说明了个体反应的个体间差异，这可能受到其他因素的影响，包括宿主遗传以及其他环境暴露。
相比之下，其他试验表明食用人工甜味剂后肠道微生物群没有变化。例如，一项针对54名健康志愿者的糖精随机安慰剂对照试验报告称，给予最大ADI糖精的志愿者并未表现出微生物多样性或组成的变化。此外，对17名健康志愿者进行的阿斯巴甜和三氯蔗糖双盲随机交叉试验表明，这两种甜味剂均不会引起微生物多样性、组成或代谢物产生(例如短链脂肪酸)的变化。然而，这些研究是在较短的干预期内进行的，并且采用了不同的方法。
一项随机对照试验在137名健康志愿者中比较了含人工甜味剂的饮食(50-100 mg/day，80%的三氯蔗糖和20%的阿斯巴甜、安赛蜜K和糖精)和限制人工甜味剂的饮食(<10 mg/day)，其中有一半人在基线时经历过胃肠道症状。5周后，在分析的95名志愿者中，含甜味剂组的腹泻、餐后不适、便秘和烧灼感的发生率增加，而限制甜味剂饮食组的腹痛、餐后不适、烧灼感、早期饱腹感和胃脘痛的发生率减少，该研究未进行微生物分析。
最后，在2023年，国际癌症研究机构(IARC)将阿斯巴甜重新归类为“可能对人类致癌”的物质，因为有限的证据表明它会增加肝细胞癌的风险，而对其他类型癌症的证据不足。这一决定基于三项大型队列研究，这些研究将人工甜味剂饮料的摄入量作为阿斯巴甜摄入量的替代指标，并发现人工甜味剂饮料的摄入量与肝细胞癌风险呈正相关。相比之下，一项针对98786名绝经后女性(年龄50-79岁)的前瞻性队列研究表明，含糖饮料与慢性肝病和肝癌有关，而人工甜味剂饮料则没有显示出同样的关联。不幸的是，研究人员无法提取单个人工甜味剂的数据。
迄今为止的研究表明，一些人工甜味剂可能会促进微生物群和炎症的一些变化，但人类的数据远非一致，而且大多数研究都是在健康志愿者中进行的。这强调了需要充分有力的随机对照试验与机制研究相结合，以明确确定阿斯巴甜和其他甜味剂是促炎还是确实致癌，以及排除它们是否可以控制某些肠道疾病。
表4 研究人工甜味剂对肠道健康影响的人体研究。
6 食用色素
食用色素是食品添加剂，用于弥补颜色损失(例如，由于暴露在光线、空气、水分和温度变化)，增强自然产生的颜色，或为原本无色或不同颜色的食品添加颜色。食用色素没有营养价值。美国已经对食用色素的摄入量进行了调查，据报道，即使在高摄入量的消费者中，目前的摄入量也处于安全范围内。尽管如此，关于食用色素对肠道健康影响的数据仍然有限。一项研究调查了两种常见的食用色素：red-40(E129，ADI 7mg/kg/day)和yellow-6(E110，ADI 4mg/kg/day)。Red-40是一种含有功能偶氮基团(-N=N-)的有机化合物，在胃肠道中被偶氮还原代谢，释放出两种代谢物。Yellow-6在代谢时也产生1-氨基2-萘酚-6-磺酸钠盐，并在R23FR小鼠模型(即在CX3CR1+骨髓细胞中条件性过表达IL-23R的小鼠)中被证明可诱导结肠炎。
虽然red-40在对照小鼠中没有诱导结肠炎，但在诱导IL-23后给予R23FR小鼠red-40会诱导结肠炎，这表明结肠炎仅在IL-23存在时触发。yellow-6也诱发了R23FR小鼠的结肠炎。这些发现依赖于微生物群，因为它们不会发生在无菌小鼠中。red-40的结肠炎特性似乎在被共生细菌代谢后激活，因为在暴露于red-40的无菌小鼠中没有观察到结肠炎，而不依赖于微生物群多样性或丰度的变化。其机制似乎是由CD4+ T细胞介导的，依赖于IFNγ，而不是TNF、IL-22、IL-17a或IL-17f，因为只有IFNγ阻断才能降低结肠炎的严重程度。考虑到IFNγ在IBD中的作用，了解这些有害变化是否会发生在IBD患者身上，以及是否会影响非免疫介导的肠道疾病，这将是相关的。此外，C57BL/6小鼠模型表明，早期或长期接触red-40可能会增加患结肠炎的易感性，这表明接触的时间和长期性也可能是重要因素。
然而，将这些发现转化到人类是很困难的。首先，这些临床前模型中检测的色素并不是人类通过饮食接触到的最广泛使用的食用色素。其次，色素与其他食物和食物基质的相互作用也可能影响它们对肠道的影响。
7 微粒和纳米颗粒
膳食微粒被定义为细菌大小的无机颗粒(0.1-1 mm)，通常用作食品添加剂来影响颜色、稠度或外观。它们还用于牙膏以及许多药物的载体或涂层，具有高度稳定性和抗降解性。最常用的微粒是二氧化钛(TiO2；E171)、硅酸铝(AlSi；E559)和二氧化硅(E551)的无机化合物。TiO2已被用作增白剂或增艳剂、非乳制品奶油中的混浊剂、面粉漂白剂以及在糖果中分离不同颜色的层，而AlSi则用作抗结剂。纳米颗粒(<100 nm)可能对微粒食品添加剂造成严重污染，纳米颗粒可以穿透细胞膜，但可能无法穿透完整的肠道黏液层。在欧盟，由于担心潜在的遗传毒性，欧洲食品安全局(EFSA)小组得出结论，二氧化钛不应再被视为安全的食品添加剂(尽管它仍然被允许在医药产品中使用)，但它仍在包括英国在内的其他国家继续使用，这可能会给消费者带来相当大的困惑。
膳食微粒的每日摄入量因人群和饮食模式而异，硅酸盐的估计摄入量为35 mg/day，TiO2成人为2.5-469 mg/day，儿童为556 mg/day。
7.1 体外和动物模型
TiO2被肠上皮细胞和巨噬细胞吸收，触发促炎细胞因子的释放。在暴露的大鼠中，TiO2在Peyer's斑内的免疫细胞中积聚。在小鼠模型中，摄入TiO2通过激活炎性小体加重了诱发的结肠炎。在啮齿动物结肠炎模型中，长期暴露于TiO2与活性氧的释放、影响转录组的基因转录改变以及发育不良和结直肠癌有关。据报道，膳食铝摄入也有类似的发现，也会损害肠道屏障功能。
7.2 人类研究
在健康个体中，TiO2被肠道黏液层困在肠腔内。然而，在IBD患者肠道淋巴聚集体的吞噬细胞内检测到了微粒。此外，与健康对照组相比，活动性溃疡性结肠炎患者的血清钛水平升高。
两项饮食干预研究已经评估了微粒在克罗恩病诱导肠道炎症的作用。对20名活动性克罗恩病患者进行的初步随机对照试验显示，与对照组相比，低微粒饮食(TiO2/AlSi)组的疾病活动性显著降低，干预组中有7名患者得到临床缓解。然而，随后对83名活动性克罗恩病患者进行的为期16周的随机对照研究表明，低膳食微粒组和正常膳食微粒组在临床反应或缓解率方面没有差异。这些试验之间的一个关键区别是，试点研究中的干预措施限制了所有加工食品，而规模更大的多中心试验仅限制了含有微粒的食品。因此，试点研究中看到的初步效益可能是限制食品添加剂而非微粒造成的。
尽管大型随机对照试验的结果发现，没有证据表明微粒会加剧克罗恩病，但出于对潜在基因毒性的担忧，欧盟已裁定TiO2不应再被视为安全的食品添加剂。
8 临床试验中UPFs和食品添加剂饮食限制的证据
限制膳食中UPFs和食品添加剂的摄入作为胃肠道疾病治疗的概念主要集中在IBD人群中，并源于本综述之前强调的流行病学研究和动物模型。然而，一项研究还调查了限制人工甜味剂对健康志愿者胃肠道症状的影响。
以某种方式对此进行调查的试验包括旨在仅限制UPFs或特定食品添加剂的重点干预措施(这些内容已在前面有关乳化剂和甜味剂的相关章节中讨论过)，除了其他膳食成分外，还有意限制UPFs或食品添加剂的饮食，以及可能减少摄入的饮食，作为更广泛的饮食干预措施的一部分，而不是专门针对UPFs或食品添加剂(表5)。
解释饮食干预的效果需要仔细分析所包括的人群、干预的性质、方式、以及研究的结果。例如，许多IBD患者在没有活动性肠道炎症的情况下会出现功能性胃肠道症状。尽管改变饮食摄入可能对这些症状有显著影响，但这并不一定与潜在炎症的改善相关。因此，虽然低FODMAP饮食可以改善静止期IBD的功能性症状，但它不会影响潜在疾病的活动性。
除了其他膳食成分外，有意限制UPFs或食品添加剂的临床试验结果已经公布。克罗恩病排除饮食(CDED)是一种全食物饮食，旨在减少接触对微生物组、肠道通透性和粘膜免疫系统产生负面影响的成分，并与部分肠内营养(PEN)相结合。该饮食规定每天食用特定食物，例如鸡肉和鸡蛋，以及允许的水果、蔬菜和简单或复杂碳水化合物，但不包括乳制品、麸质、所有食品添加剂(包括乳化剂和人工甜味剂)和所有“加工食品”'。对78名患有活动性克罗恩病的儿童进行为期6周的随机对照诱导试验，表明CDED联合PEN的耐受性明显优于EEN，而EEN是该患者组当前的标准治疗方法。两种方法在以症状为基础和客观评价疗效方面无差异。如前所述，大多数管理方法将CDED与PEN一起使用，重要的是要注意肠内配方本身是UPFs，并且许多含有食品添加剂，包括乳化剂。在唯一单独使用CDED的试验中，在一项针对活动性克罗恩病成人的小型随机对照试验中，它被证明与CDED加PEN一样有效，尽管在该比较中没有对照组(表5)。
其他可能限制UPF和食品添加剂摄入的多成分饮食干预措施已经在克罗恩病随机对照试验中进行了临床疗效评估，包括特定碳水化合物饮食、地中海饮食、低肉饮食和克罗恩病抗炎饮食(表5)。两项正在进行的CD-TREAT饮食计划研究正在进行中(一项针对活动性克罗恩病的非对照研究，一项比较EEN后标准饮食治疗克罗恩病的随机试验)。CD-TREAT是一种规定性、个性化饮食，旨在通过排除某些饮食成分(例如，麸质、乳糖和酒精)并使用普通食物匹配其他成分(常量营养素、维生素、矿物质和纤维)来重现EEN对肠道微生物组和代谢组的影响。需要仔细分析这些干预措施对UPF和食品添加剂摄入的影响，以评估是否有任何观察到的益处可归因于限制它们。
表5 在肠道疾病管理中限制UPFs或食品添加剂的临床试验总结。
9 对政策、食品工业、临床实践和研究的影响
包括含有食品添加剂的UPFs的供应和消费的增加，以及本综述中讨论的证据结果，对政策、食品工业、临床实践和研究产生了许多影响。
在政策方面，许多国家饮食建议广义上涉及食品加工；然而，迄今为止，只有七个国家明确建议减少UPFs的摄入量(比利时、巴西、厄瓜多尔、以色列、马尔代夫、秘鲁和乌拉圭)，五个国家明确建议食用更多“未加工”或“最低限度加工”的食品(巴西、文莱、肯尼亚、马耳他和新西兰)。在英国，营养科学咨询委员会报告称，现有的减少饱和脂肪、游离糖和盐的饮食建议已经与UPFs相关；然而，关于UPF摄入量与健康结果相关的证据是否独立于此类饮食的不良营养状况以及有关UPFs及其减少对人口亚群体的影响的信息有限(例如，社会经济地位、老年人)，仍然存在不确定性。
一些国家针对特定食品类别(例如，含糖饮料)或违反特定营养成分的食品(例如，游离糖含量高于规定限值)出台了税收等财政政策。尽管其中一些政策明确提到以UPFs为目标，但财政政策干预的标准通常与产品的营养成分有关，而不是与加工程度有关。目前世界上没有任何国家强制要求在食品贴上UPFs标签，尽管一项包含21159名法国人的随机对照试验表明，包装正面的标签表明该产品是否为UPF导致正确识别几乎所有UPFs的几率提高了174倍。在成分表上强制标注食品添加剂是一项要求，但存在数百种不同食品添加剂并且在标签方法上(例如，化学名称与E编号)缺乏共识，可能使消费者难以识别。
就食品添加剂而言，有关其使用和数量的食品政策由地区决定。例如，欧盟禁止纳米颗粒TiO2的决定是基于潜在的遗传毒性(例如，DNA链断裂、染色体损伤)、免疫毒性和神经毒性的证据。确定食品添加剂安全性的方法涉及严格的动物致癌性、毒性和死亡率的实验证据，而很少包括微生物组改变的证据。
鉴于许多高收入国家UPFs的摄入量很高(有些国家超过总能量的50%)，减少UPF和食品添加剂的接触需要公众广泛改变行为，并需要食品行业广泛调整产品配方。UPFs的最佳重新配制需要更好地了解哪些过程或成分会对健康造成潜在的有害影响，以便能够具体地改变、去除或替换这些过程或成分。重要的是，食品添加剂的一些主要功能(例如，微生物安全性和长保质期)仍然需要在重新配制的产品中加以解决。
任何需要避免或减少UPF和食品添加剂摄入的方法也具有临床意义。鉴于UPFs和食品添加剂对肠道疾病影响的随机对照试验证据极其有限，特别是对临床终点的影响，我们认为建议患者限制这些食物的饮食还为时过早。临床医生必须了解，绝大多数UPFs的证据来自调查普通人群发病风险的流行病学研究，而不是它们在疾病管理中的应用。如果随机对照试验能够证明UPF和食品添加剂限制的因果关系和有效性，那么卫生专业人员将需要充分了解什么是UPFs，这一点目前甚至连食品和营养专业人员(营养学家、食品技术专家、营养师和医生)也没有很好地了解。目前，公众对什么食物是UPFs的了解还相对较少，并且对此进行教育的最佳方法也未知。最后，UPF和食品添加剂限制对营养摄入的影响是一个重要的临床考虑因素，因为这将需要一些患者进行巨大的饮食改变，并且应避免对易感患者的营养状况产生影响。
UPFs和食品添加剂的研究具有许多影响。迫切需要研究UPFs对肠道健康和疾病的影响，其设计类似于迄今为止唯一一项比较高UPF饮食与等热量低UPF饮食的喂养研究，尽管在自由生活的患者群体中进行足够持续时间的充分有力的研究比家庭喂养研究更实用、经济上可行，并且对临床实践具有外部有效性。迄今为止的证据主要与疾病风险有关，并且有必要进行随机对照试验来调查减少UPF摄入量以预防疾病，但需要非常大的规模，而且成本高昂。需要在疾病管理中进行UPF和食品添加剂限制试验，包括IBD的治疗和维持。需要进行研究来调查UPFs中存在的食品加工和食品添加剂本身(而不是其营养成分)是否是造成所报告的健康风险的原因。例如，需要随机对照试验来比较两种高UPF饮食，其中包括营养成分较差的食物(例如，蛋糕、糕点、即食食品)和营养成分较好的食物(例如，全麦面包、水果酸奶、强化早餐麦片)，以调查加工和食品添加剂是否抵消了有益营养成分的益处。
精心设计的UPFs和食品添加剂随机对照试验面临着饮食干预研究特有的挑战。膳食共线性意味着减少一种成分的摄入量可能会无意中影响营养素的摄入(例如，减少甜味剂可能会增加游离糖的摄入量，减少乳化剂可能会减少脂肪的摄入量)，以及同一类别的其他食品添加剂(例如，减少CMC可能会减少乳化剂的摄入量)或不同类别的食品添加剂(例如，减少乳化剂可能会减少稳定剂的摄入量)，因为它们经常共存，这可能会混淆研究结果。在饮食干预试验中，对照组具有挑战性，标准饮食或替代饮食的选择可能会混淆盲法，而安慰剂饮食则需要精心设计和实施。
需要查明UPFs对健康产生影响的罪魁祸首，以便干预措施、政策和重新制定能够针对潜在危害的根源。例如，体外研究表明，并非所有乳化剂都会影响微生物群，也并非所有乳化剂都被认为对肠道健康和疾病具有潜在危害。此外，在动物模型中，CMC和聚山梨酯80这两种乳化剂对肠道健康的影响最为广泛(表2)，在英国分别仅存在于179种和8种食品中。最后，虽然目前认为罪魁祸首是食品添加剂，但包装材料的污染也可能与此有关。例如，全氟烷基和多氟烷基物质常用于食品包装，可迁移到食品中，并在动物模型中被证明会影响肠道微生物群、屏障功能和炎症。因此，还应该研究UPFs对健康影响的其他潜在机制。
结论
过去十年积累的数据表明，饮食，特别是UPF摄入量，在肠道健康和胃肠道疾病的发病机制中发挥着核心作用。尽管已经确定了许多嫌疑点，但食品工业广泛使用的食品添加剂似乎对肠道环境产生了不利影响。由于我们对肠道微生物群了解的快速发展，这些进展成为可能，但现在还需要大量额外的努力，从基于动物的观察过渡到临床环境。此外，对胃肠道疾病的饮食成分的研究需要考虑这些疾病的多因素方面。尽管这一研究领域面临许多挑战，但雄心勃勃的随机对照试验正在进行中，并将很快使人们更好地了解某些胃肠道疾病患者应该吃什么、不应该吃什么。最后，积累饮食-微生物组-肠道试验的知识应该为预防这些慢性和衰弱性疾病提供创新的方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-024-00893-5
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