干货分享 | 基因调控新思路之超级增强子

超级增强子的先驱者Richard A. Young与JQ1/iBET研发者Bradner J.E.这两位科学家曾预言超级增强子具有广阔的研发前景和价值，必将成为下一个药物研发的黄金靶点，有望开发一种精确影响基因调控元件的药物。这两位科学家也因此联手成立Syros Pharmaceuticals(SYRS)公司，研发针对超级增强子的抗癌药。经过了9年的发展，如今以超级增强子为靶点的肿瘤治疗用小分子抑制剂已进入临床研究阶段。所以针对2013年出现的研究热点-超级增强子，本文从超级增强子的研究背景，研究意义，发病机制，研究方法概述如何通过超级增强子来丰富基因调控机制研究。

研究背景和研究意义

01

普通增强子（Typical Enhancer, TE)

增强子(enhancer)，是DNA上一段可与蛋白质（反式作用因子，trans-acting factor）结合的区域，可以被转录因子等蛋白结合从而激活基因转录。1981年，增强子首次被描述为猿猴病毒40 (SV40)基因组中一个72bp的重复序列，可以使报告基因的异位表达增加约200倍。1983年，在哺乳动物的小鼠免疫球蛋白重链基因中发现了增强子随后，在各种细胞和组织中有不同的增强子被报道[1]。

增强子可能位于基因上游，也可能位于下游。且不一定接近所要作用的基因，甚至不一定与基因位于同一染色体。这是因为染色质的缠绕结构，使序列上相隔很远的位置也有机会相互接触[2]。它可以通过顺式或反式相互作用的方式对发育过程中的时空基因表达进行正向调控[3]。

图1. 增强子作用方式

增强子具有以下特征：

1

增强子DNA 序列处于染色体疏松的区域，与核小体中组蛋白的修饰，转录因子的结合有关。

2

增强子活性与其DNA 序列结合的组蛋白H3 的第4 位赖氨酸单甲基化(H3K4me1)和 第27 位赖氨酸乙酰化(H3K27ac)修饰程度成正相关[5]。

3

增强子发挥功能需要增强子区域和启动子的区域的直接相互作用，形成三维环状结构(3D-loop)。增强子和启动子的相互作用由多种蛋白介导，如Mediator 复合体、Cohesin 等[4,5]。

图2. 增强子激活转录作用方式

真核生物细胞中，染色质复合体结构能以超螺旋折叠存在，因此即使增强子与基因相隔很长的核苷酸序列，但在空间上两者相近，这使得增强子结合转录因子及RNA多聚酶II的可能性增加。增强子可以在被它调控基因的上游或下游，且增强子不一定位于转录起始位点附近才能调控基因转录，已发现有些增强子距离可达几十万碱基。增强子通过与激活蛋白的结合影响PolII对启动子的结合作用。在内含子中发现有增强子，增强子的方向颠倒后并不影响它的功能，而且增强子可被切除并插入到染色体的其他位置，仍然影响基因转录。所以虽然内含子并不转录，但其多态性会起转录调控作用。

02

超级增强子（Super enhancer, SE）

超级增强子是一类具有超强转录激活特性的顺式调控元件，2013年由美国Whitehead生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）学者Richard A. Young首次提出。超级增强子比普通增强子具有更高的转录激活相关组蛋白修饰（H3K27ac、H3Kme1等）、Mediator复合体和 Bromodoma