环丁烷作为重要的中间体广泛存在于天然产物和生物活性分子中，在药物化学中也起着至关重要的作用。烯烃作为简单易得的起始原料，其发生[2+2]-环加成是合成环丁烷的主要方法。环丁基硼酸酯的C-B键易于转化为其它官能团，可作为多用途的中间体合成多样性环丁烷（Scheme 1A）。目前，已发展的环丁基硼酸酯的合成方法包括环丁烯的氢硼化、二硼化、碳硼化反应，双环丁烷的扩环反应，电催化环化，C-H官能化，以及[2+2]-环加成反应。其中，基于[2+2]-环加成合成环丁基硼酸酯的方法，包括Co催化、路易斯酸促进以及光催化反应（Scheme 1B，C），而光催化[2+2]-环加成是通过激发态光敏剂的能量转移到非硼取代烯烃底物进行的，且都是缺电子烯烃（Scheme 1C）。通过能量转移到烯基硼酸酯的光催化[2+2]-环加成合成环丁基硼酸酯的方法尚未有报道。近日，美国印第安纳大学M. Kevin Brown课题组和宾汉姆顿大学John R. Swierk课题组合作，发展了一种通过烯基硼酸酯和烯烃的光敏性[2+2]-环加成合成环丁基硼酸酯的新策略（Scheme 1D）。该反应与以往不同的是，其能量转移是发生在烯基硼酸酯而不是其他烯烃，可以合成一系列不同的环丁基硼酸酯。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202200725）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Watson和Gilmour小组在2018年发现烯烃异构化反应中能量转移是可以在烯基硼酸酯上进行的。然而，设计发生如Scheme 1D的[2+2]-环加成反应，需要对三线态的烯基硼酸酯进行双分子淬灭，而且Bpin单元可改变该烯烃的光物理性质，使得能量转移相对于其他烯烃更容易。因此，作者基于理论计算确定了Bpin单元对比其他烯烃（1-3, 55–56 kcal mol-1）降低了取代烯烃的三重态能量（4a, 52 kcal mol-1）。计算得到的三重态能量是低于实验确定值的（1, 2, 3），因此虽然烯基硼酸酯4a的三重态能量无法通过实验确定，但它很可能大于52 kcal mol-1，基于三重态能量参考是可能存在光敏剂促使能量转移到烯基硼酸酯而不是其他烯烃来发生反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以2,3-二甲基丁二烯1和烯基硼酸酯4a作为模板底物，对不同的光敏剂进行了考察（Table 1, entries 1-8），发现fac-Ir(ppy)3具有最突出的催化效果（entry 7）。对反应溶剂和浓度进行筛查发现，当使用二氯甲烷作溶剂并且反应浓度升高到0.8 M时，可以得到82%产率的环丁基硼酸酯产物5（entry 10）。作者还观测到了烯烃异构化产物Z-4a，但其不会对反应造成影响，因为Z-4a也可以高效地反应生成对应环丁基硼酸酯产物（entry 11）。最后，作者考察了带有其它取代基的烯烃，但它们反应产物的产率都较低（entries 12-14），从而证明了Bpin单元的重要性。在条件优化过程中，作者都检测到了烯烃光异构化副产物的生成，这表明反应过程中发生了烯烃激发态的淬灭，但没有进行环加成反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在确定最优反应条件后，作者首先对烯烃底物的适用范围进行考察（Scheme 3）。其它双烯底物，如异戊二烯和1,3-环己二烯也可以顺利生成对应目标产物（7和8）。此外，烯基芳烃也同样适用于该反应体系，例如苯乙烯类底物能够以较好的产率和选择性生成目标产物（9-11）。双取代和三取代的烯基芳烃在反应中也可以耐受，例如α-取代的苯乙烯可用于合成季碳产物（12-14）。1,2-二氢萘的对应目标产物15的选择性较差，而1-甲基-1,2-二氢萘底物反应得到的产物16具有较高的选择性。环己烯底物反应可得到单个可观察到的非对映体目标产物17。异丙烯基硼酸酯底物也可以偶联产生具有良好选择性和产率的产物19。非活化烯烃或带有吸电子取代基的烯烃则不适用于该反应体系。
作者还考察了烯基硼酸酯的底物适用范围。烯基硼酸酯中的芳基单元具有较好的官能团耐受性，特别是卤素（24-26）、酯基（28）、硼酸酯基（30）、氰基（29）和未保护的氨基（37），都能够顺利地生成目标产物。各种杂环底物，如吡啶（38）、喹啉（36）、吲哚（41）以及呋喃（40）也同样耐受，证明该方法在药物化学中具有良好的适用性。此外，烯基硼酸酯中的芳基也不是必需的，硼酸酯取代的二烯也可以生成对应产物（35）。但可能是由于二烯的三线态能量较高，该产物的产率较低。烷基取代的烯基硼酸酯因同样具有较高的三线态能量也无法顺利转化。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通过一系列实验证明了该方法的合成实用性。首先，该反应可在5 mmol底物规模进行合成反应（Scheme 4, A）。因为产物结构具有易于官能团转化的C-B键，该方法得到的产物是化学合成中非常有用中间体，例如可以进一步发生胺化（43）、Zweifel烯基化（44）、交叉偶联反应（45）来进行产物转化（Scheme 4, B）。此外，作者还利用此方法进行了melicodenine C的合成（Scheme 4, C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为深入探究该反应的机理，作者进行了Stern–Volmer荧光淬灭实验，结果表明光敏剂的淬灭与烯基硼酸酯的浓度呈线性相关（Ksv=120.8 M-1），而其它底物的淬灭效果非常弱，证明4a是fac-Ir(ppy)3的有效淬灭剂（Figure 1）。为验证电子转移与三线态能量转移竞争对比，作者分别在100 ns、1 μs和5 μs时对fac-Ir(ppy)3进行了瞬态吸收光谱实验，从而证明反应是通过能量转移过程而不是电子转移机理进行的（Figure 2）。此外，当使用具有更高三线态能量的fac-Ir(dFppy)3和[Ir(dFppy)2dtbpy]PF6作为光敏剂进行荧光淬灭实验时，会导致环加成产物产率较低（Table 2, entries 2 and 3）。此外，Table 2的实验数据表明，相对于其他烯烃组分，烯基硼酸酯的选择性淬灭似乎对于发生高效的[2+2]-环加成反应有重要作用；而二烯的淬灭则会导致底物的聚合，使产率降低。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于以上实验，作者提出了该反应的可能机理（Scheme 5）。首先，通过Dexter能量转移从光激发三线态的fac-Ir(ppy)3到烯基硼酸酯4a，得到T1态的中间体50。随后，α-硼自由基50与烯烃1发生加成，生成双自由基中间体51。然后发生系统间交叉和键的形成以产生[2+2]-环加成产物5。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者开发了一种合成环丁基硼酸酯的通用方法。该反应历经的[2+2]-环加成过程是通过能量转移到烯基硼酸酯来进行的，这是光化学中未被充分探索的反应途径。利用该方法可以制备一系列具有合成应用性的环丁基硼酸酯，作者还成功合成了天然产物melicodenine C，证明了该方法的合成实用性。
论文信息：Photosensitized [2+2]-Cycloadditions of Alkenylboronates and AlkenesYanyao Liu+, Dongshun Ni+, Bernard G. Stevenson, Vikrant Tripathy, Sarah E. Braley, Krishnan Raghavachari, John R. Swierk,* and M. Kevin Brown*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202200725
来源：CBG资讯
声明：内容仅代表个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，敬请谅解，请在下方留言指正！
如需投稿或者合作
发送邮箱：YlmmEditor@ylmm-tech.com
被折叠的 条评论
为什么被折叠?
到【灌水乐园】发言
