大脑模块化：和干预相关认知可塑性的生物标志物

要点

1,研究者对研究“使用干预手段增强认知”的兴趣很大。尽管一些干预手段有显著效果，但个体之间认知改善程度往往存在差异。

2,人类神经成像数据的图论分析是研究大脑大规模网络特性的工具。模块化是一个重要的组织原则，它量化了网络被划分为不同的子网络或模块的程度。

3,大脑模块化的基线预测了（可以理解为从大脑模块化推断出）几类不同人群和干预手段中与干预相关的认知改善程度，其中包括创伤性脑损伤患者和参与认知和运动干预的健康个体。

4,大脑模块化是成功干预和更广泛的认知可塑性的统一生物标志物。

用认知训练和有氧运动等方法的干预已被证明有增强认知能力的潜力。然而，这些效果的明显程度往往存在显著的个体差异。在此，我们提出大脑网络模块度是衡量大脑子网络分离的指标，是干预相关的统一生物标志物。我们的工作来自多个独立的研究，这些研究表明，基线大脑模块化的个体差异预测了几类人群和几种干预手段的改善认知的效果，这些人群包括健康成人、临床上有缺陷的患者，干预手段有认知训练、有氧运动。我们认为，这一预测为制定有针对性的、个性化的干预手段以及改善认知的研究提供了基础。本文发表在Trends in Cognitive Sciences杂志。

认知可塑性个体差异的神经系统机制

近年来研究者对增强认知方面的干预手段的兴趣迅速增长。最近，尽管其他干预手段如有氧运动和大脑刺激(例如,经颅磁刺激)也是增强认知能力的手段，但是大量的研究集中在基于计算机的认知训练(例如,Box1)。其中一些工作表明，训练可以提高认知控制能力，如注意力、工作记忆和多任务，需要注意的是，训练干预对增强认知功能的影响并非是单一的(Box1)。然而，认知控制是目标导向行为的基础，更重要的是与儿童的学业成功和老年人独立生活的能力有关。此外，认知控制缺陷在临床人群中普遍存在，如创伤性脑损伤(TBI)和注意力缺陷障碍患者。因此，确定能够在普遍人群中成功加强认知控制能力的干预手段至关重要。

与训练相关的认知控制的改善表明，这些能力不是一成不变的，因为干预可以驱动认知可塑性，最终增强认知。在这里，我们将"认知可塑性"定义为个体改变和适应认知表现的能力。尽管许多干预手段表面看起来效果很好，但个体之间作用的大小往往存在差异。此外，不同类型干预手段的效果也存在差异。因此，理解有效干预相关并进一步理解为什么某些干预仅对某些个体而不是对所有人有效的机制是至关重要的。此外，考虑到干预训练所需的成本和时间成本，以及我们的医疗保健系统中用于康复的资源有限，所以确定可靠的生物标志物，标志物预测哪些个体最有可能对干预做出反应，这将有助于临床医生在开始训练之前做出更准确的决定。所以，一个共同的神经机制可以解释为什么干预相关的可塑性在各种干预手段和人群上有相同的效果。

Box 1 增强认知控制的训练途径 认知控制功能，如注意和工作记忆，构成了目标导向行为背后的一系列神经过程。因此，越来越多的研究致力于开发非侵入性的干预手段来改善认知控制功能，特别是以"认知训练"的形式。在这种方法中，个体在一段时间内接受一种或多种认知功能的训练，目的是改善认知和认知相关的行为（称为近迁移）以及未经训练的行为（称为远迁移）。 认知训练干预可以采取以小组为单位的治疗形式，被试在特定的目标或策略上接受训练，他们在一段时间内练习，或者通过计算机化的训练，被试在任务或游戏中接受训练，以挖掘特定的认知功能。重要的是，两种形式的训练在临床人群和健康的年轻人和老年人中都被证明是有效的。例如，基于群体的注意力调节训练(即,使用基于正念的注意方法减少分心的策略)改善了TBI患者的认知控制能力。此外，基于计算机的视频游戏训练挖掘了工作记忆和推理方面的内容，改善了健康年轻人的注意力分散程度，并在特定的视频游戏NeuroRacer上进行了多任务训练，改善了健康老年人认知控制的行为。 值得注意的是，改善认知的训练研究结果并不一致，特别是在观察到"远迁移"的程度和使用计算机化训练方法的情况下。然而，最近的研究分析表明，训练一定程度上提高了认知能力，例如在健康的老年人中。此外，通过一些训练干预，"近转移"是可以实现的。由于并非所有的训练方法都能有效地改善认知，因此需要考虑各种可能影响训练效果的干预参数，如适应性、强度、被试预期和动机等。最后，训练结果在个体间的差异性强调了识别与训练认知可塑性相关的生物标志物对最终制定个性化干预手段的重要性

在这里，我们提出脑网络的一个关键组织原则(网络模块化)，是与增强认知的干预手段相关的统一生物标志物。可以使用一种称为图论的数学方法从脑成像数据中推导出一个模块度度量(Box 2)。该指标可用于量化单个大脑子网络或网络模块在全脑网络中与其他模块分离的程度，其中模块度高的网络模块内连接多，模块间连接稀疏。

Box 2 脑网络与模块化图论是研究网络性质的一种数学方法，其中网络可以表示为由单个节点和它们之间的关系(边)组成的图。大规模脑网络由单个脑区(节点)和它们之间的连接(边)组成。节点可以从解剖学上定义(例如, AAL图谱)或从功能上定义，例如通过基于任务的大脑图谱(例如,比较不同任务条件时活跃的脑区)或定义脑区边界的连接模式(例如, Power图谱) (图IA)。 类似地，可以从解剖或功能上定义边，如通过白质结构连接(源于扩散成像)或随时间获得的脑区之间的活动相关性(例如,由fMRI、EEG或脑磁图等方法得到的时间序列) (图IB)。在对人类进行研究中，大规模的脑网络往往从无任务的静息态功能磁共振成像数据中量化。对于功能连接，来自每一对可能的脑区的时间序列是相关的，以形成整个大脑图谱的网络连边。得到的相关矩阵(图IC)可以进行阈值化和二值化，形成无权边(例如,基于特定的网络密度或相关性值,连接等于0或1)或者保留相关值形成加权边(例如,连接等于它们的原始相关值)。在定义了一个图之后，可以量化各种网络属性。一个特别重要的组织原则是模块化：网络在多大程度上可以被分割成不同的子网络或模块(图ID)。 模块是可以通过使用各种社区发现算法或通过应用先前识别的子网络以数据驱动方式识别的节点组。高模块化网络具有模块内连接多，模块间连接少的特点。除了量化整个网络的模块度外，单个节点或脑区的作用也可以根据它们在模块内和模块间的连接来量化。例如，模块内度得分高的节点与自身模块中的其他节点有较多的连接，参与系数高的节点与多个网络模块之间有连接。重要的是，先前的工作已经证明了跨多种生物体模块化脑网络组织的证据，包括秀丽隐杆线虫、果蝇、小鼠、大鼠、猫、猕猴和人类大脑。此外，最近的证据表明，hubs(即参与系数高的脑区)的多样性维持模块化组织并支持任务表现。

图1 功能脑网络分析流程

（A）首先将大脑分割成一组脑区，形成网络节点(例如, Power等图谱)。

(B)对于功能网络分析，提取每个节点的时间序列。

(C)将每一对可能的脑区的时间序列进行相关性分析，形成网络边。

(D)然后将网络划分为子网络或模块。最后，通过比较模块内和模块间的连接可以计算网络的模块化程度。

研究认知可塑性的网络层面研究

注意到干预效果在个体间的差异性，以往的研究试图寻找人类成功学习的神经生物标志物。已经有工作证明，某些类型的度量，如脑体积或脑活动(例如,额叶alpha功率)，与复杂的技能学习有关，也可以预测未经训练的认知控制能力的改善。然而，重要的是，这些类型的预测因素在不同的研究中并不一致，这表明需要一个在不同的人群和干预手段中可以推广的神经生物标志物。此外，这些先前确定的生物标志物在很大程度上仅限于度量孤立脑区的结构或功能，而不是识别网络水平相互作用的生物标志物。我们认为，后者将得到更可靠的干预相关认知可塑性生物标志物。

正如预期的那样，功能性脑网络存在显著的个体差异。这种独特性可以通过新的脑成像分析方法来捕获，基于其网络连接模式来识别被试。使用这样方法来理解认知中的个体差异以及预测未来的行为结果的工作越来越多。因此，我们认为全脑网络研究对于识别干预相关认知可塑性的共同生物标志物至关重要。正如许多干预手段所要达到的效果那样，复杂认知过程的增强，如认知控制，这些功能的增强不能定位于个别脑区或脑区对，而被认为依赖于广泛分布的脑网络之间的交流，关注大脑网络很可能是特别有意义的。

本文中，我们认为大脑模块化是一个网络层面的生物标志物，可以预测干预成功的可能性，更广泛地说，是潜在的认知可塑性。我们的论证基于先前的几个不同干预和人群的工作，表明基线脑网络模块度较高的个体表现出更好的干预改善认知的效果 (图1)。在描述这些实证研究之后，我们回顾了其他涉及模块化网络组织和可塑性的实证和理论工作，为模块化与干预引起的认知改善之间关系的潜在机制奠定了基础。

大脑模块化在不同人群和干预手段可塑性中的预测

模块化是脑网络的重要特征。不仅如此，理论和实证工作都表明，大规模脑网络中的模块化组织有利于行为的产生。综上，我们假设在增强认知能力的干预过程中，如认知控制，更模块化的网络赋予认知可塑性。为了支持这一假设，我们提出了三个研究的结果，证明基线(即事前干预)时脑网络模块度更高的个体表现出更大的认知控制能力效果(图1A)。重要的是，这些研究都表明大脑模块化对训练结果的预测超出了基线认知的个体差异，证明了大脑模块化增加了关于未来干预相关的认知效果的独特预测信息。

接受认知训练的TBI患者

最初的工作是在TBI患者中检验基线大脑模块化与干预效果之间的关系。在此，对表现出认知控制能力受损的慢性TBI患者进行为期5周的目标导向自我调节干预。干预包括基于小组的训练、与老师的私教和在家练习，重点是正念注意调节和这些技能在日常生活中的实际应用。被试被随机分配到这种干预或主动控制的脑健康教育干预。与控制干预相比，认知控制综合测试 (例如字母序列化、反应抑制和转换、流畅性等)的成绩在认知干预后有所提高。为了检验基线大脑模块度与训练相关效果之间的关系，从5分钟的睁眼"静息态" fMRI (静息态功能磁共振成像)扫描中量化模块度。值得注意的是，基线时模块度较高的患者表现出更大的训练相关认知改善效果 (图1B)。重要的是，教育干预组的基线模块化与认知改变之间没有关系。此外，模块度与训练相关效果之间的关系不能通过训练前认知能力的个体差异来解释，表明模块度是预测训练效果的独特贡献者。

进行认知训练的健康个体

在第二项研究中，在健康的老年人中研究了大脑模块化与训练相关的认知效果之间的关系。尽管TBI患者通常表现出认知控制缺陷，但健康老年人在这些功能方面也会出现困难。最近的大量工作表明，干预可以在一定程度上提高老年人的认知控制能力。在一个例子中，先前的研究表明与对照组相比，这种训练提高了一组老年人的认知控制能力。在此，有非临床认知控制困难的老年人(年龄56~71岁)被纳入为期12周的推理训练[策略性记忆[TOSL]与推理训练(SMART)]，该训练包括小群体训练和在家练习。与对照组相比，SMART组的个体在要点推理和概念抽象上的成绩均有提高。为了检验基线大脑模块度与训练相关效果之间的关系，从4分钟的静息态功能磁共振成像扫描中量化了模块度。在完成不同类型认知训练的TBI患者中，基线大脑模块度较高的老年人在TOSL上表现出更大的SMART改善(图1C)。重要的是，对照组基线脑模块度与TOSL变化之间没有关系。此外，基线脑模块度与SMART相关TOSL效果的关系与年龄、扫描设备内运动或基线认知能力无关。

而在TBI患者中的研究结果集中于全脑模块度度量，有证据表明，与视觉网络等感觉-运动功能的子网络相比，衰老对介导"联想"功能的子网络(如额顶控制网络)的影响更明显。在二次分析中，证明了在SMART组中，关联皮层模块度与TOSL效果相关，而不是感觉-运动皮层模块度，这表明网络模块度在预测老年人训练相关效果方面可能更有价值。

进行运动训练的健康个体

虽然最近改善认知功能的大量工作集中在基于群体或计算机化的认知训练，但运动干预也表现出对大脑功能和行为的积极影响，特别是在老年人群中。在最后的研究中，研究了大脑模块化与与运动训练相关的认知改善之间的关系。在此，由经过培训的运动专家牵头，对健康、低活动、(年龄60~80岁)的老年人进行为期6个月的体育锻炼干预。被试被随机分为四组：(i) Walk组的参与者在训练期间在目标心率范围内行走；(ii) Walk +组被试以相同的目标心率行走，并每天补充β -丙氨酸；(3) SSS组进行以伸展、强化和稳定为主的练习；(4)对舞蹈组的被试进行舞蹈训练。与舞蹈组相比，Walk、Walk +和SSS组的个体在认知控制(例如,空间工作记忆、任务转换等)和心肺适能的综合素质上有所改善。为了检验基线大脑模块度与训练相关效果之间的关系，从6分钟的闭眼静息态功能磁共振成像扫描中量化模块度。与前人工作类似，较高的基线模块度与更大的运动相关认知控制效果有关，特别是在表现出干预相关认知改善的群体中(即Walk、Walk +和SSS ;图1D)。在Walk组和Walk +组中，这种关系在基线认知控制能力较低的个体中更强。重要的是，在舞蹈控制组中，大脑模块化与认知变化之间没有关系，这表明这种预测关系对那些表现出与训练相关的认知和心肺健康改善的群体具有选择性。进一步地，基线模块度与认知改善的关系与年龄、扫描仪内运动、受教育年限或脑容量的个体差异无关。

图1 脑网络模块化预测训练相关的认知效果

（A）基线计算的大脑模块度可以预测多个干预手段和人群中与干预相关的认知效果。具体来说，脑网络模块度高的个体比脑网络模块度低的个体具有更显著的认知改善效果。脑网络由节点(圆)和连接它们的边(线)组成。节点根据其模块隶属度进行着色；模块内连接被着色以匹配自身模块中节点的连接，而模块间连接是黑色。模块度(图的右边)较高的网络模块内连接数较多，模块间连接数较少；模块度(图的左边)较低的网络模块内连接数较少，模块间连接数较多。

(B)基线脑模块度预测参加群体注意训练的创伤性脑损伤(TBI)患者认知控制改善(在注意和执行功能任务的复合任务上)，但不能预测参加控制教育干预的TBI患者认知控制改善。

(C)基线脑区模块度预测参加群组推理训练的健康老年人的认知控制改善(关于战略学习的检验[TOSL] )，但不能预测对照组。

(D)基线脑模块度可以预测参加运动训练的健康老年人的认知控制改善[在执行功能(EF)任务的组合上]，但不能预测参加对照舞蹈干预的健康老年人的认知控制改善(在控制年龄、扫描仪内运动和基线认知控制功能后)。值得注意的是，由于图论方法决策的差异，如网络节点和边的数量以及图谱的选择，不同研究中测量的大脑模块度值的范围不同。然而，基线模块度与干预相关效果之间的关系在不同的分析方法中都是稳健的。

大脑模块度作为可塑性生物标志物的稳健性

总之，这三个实证研究的发现表明，在无任务的静息态功能磁共振成像中计算的脑网络模块度可能是与训练相关的认知控制改善的潜在生物标志物，它在各种人群和干预手段中都有推广(图1)。首先，在从临床缺陷患者到健康个体的几个不同人群中观察到了模块化-认知改善关系，这些人群平均表现出与干预相关的改善。重要的是，这种关系在具有不同教育背景的个体中被发现。第二，从基于群体的认知疗法到个体干预，在改善功能的几种不同干预中观察到了模块化-改善关系。第三，这种关系是针对每个研究特定的各种结果度量发现的，但都挖掘了认知控制功能的各个方面。

在数据收集和分析方面，模块度-认知改善关系似乎也对方法的选择具有稳健性。这种关系是在不同静息态功能磁共振成像扫描长度和参数的数据集中观察到的，包括睁眼或闭眼休息。重要的是，我们还进行了几个步骤来证明模块度和认知改善之间的关系与扫描设备中的头部运动无关。进一步，将模块度-认知改善关系推广到跨图理论分析方法，包括节点选择[例如模板 (AAL) ]或Power图谱]、边选择(例如,阈值化和二值化或保留连边权重)以及模块度优化方法(例如,模拟退火、谱聚类)。考虑到这些方法选择中的一些(例如,节点和边数)会影响度量的模块度值的范围，因此很难有意义地比较研究之间模块度度量的大小，而应该在使用相同分析方法的研究中进行比较。尽管如此，基线脑模块度与干预相关改善之间的相关性在几个使用不同图论方法的独立研究中得到了复现(图1)。

有趣的是，在其他功能连接组预测研究中也发现了类似于扫描设备内运动、扫描序列和图谱选择的鲁棒性。然而，需要注意的是，其中一些选择可能导致较低的预测精度(即基于连接模式的个体被试预测)，例如使用基于解剖学的大网络节点的图谱或处理不充分来解释运动伪影。此外，一些工作表明在扫描设备中执行任务可以增加个体间变异的可检测性，减少被试的运动。未来工作可以研究认知任务中量化的模块度与干预相关的认知改善之间的关系。

支持大脑模块化-可塑性关系的补充工作

上述独立研究的结果表明，基线脑网络模块度可以预测多个人群在认知和运动训练后的认知改善。总体而言，这些结果表明模块度指标反映了认知和潜在的神经可塑性。值得注意的是，脑模块化最近也被证明可以预测工作记忆训练早期阶段的任务学习率。为了进一步支持模块度作为干预可塑性的生物标志物，默认基线和视觉网络模块度的度量预测强迫症(OCD)患者认知行为治疗后症状严重程度的降低，默认网络分离预测精神分裂症患者的临床治疗结果。

此外，大脑模块度指标还预测与间接干预相关的可塑性形式相关的结果，如从损伤中恢复。在一项研究中，从静息态脑电( EEG )数据中度量的模块度预测了意识障碍患者未来的行为结果。具体来说，模块度较高的患者大约1年后有更多的阳性结果(即,恢复的意识)。在第二个研究中，大脑子网络内的静息态功能磁共振成像连接预测认知正常的老年人未来的认知下降。具体来说，在"联想"网络中基线连接性较高的老年人在大约3年后的认知下降最少。

总的来说，这些补充的研究表明，大脑模块化也可以预测其他基于临床的结果，如OCD的严重程度和意识恢复。此外，他们认为即使在没有干预的情况下，大脑模块化也可能与可塑性的形式有关，如从脑损伤中恢复和从正常老化中认知下降。

大脑模块化与可塑性之间关系的潜在机制

有大量的实证和计算工作证明了模块化网络组织的优势。虽然最近的综述详细阐述了模块化网络组织的行为相关性，但本文的重点是提出大脑模块化与认知可塑性相关的网络层面机制，进而解释干预如何导致认知改善。

经验工作

人类研究表明，模块化的脑网络有利于认知表现。首先，从无任务的"静息"功能连接数据中量化的更高的网络模块度与个体更好的工作记忆容量和情景记忆有关。此外，感觉运动网络模块化程度的提高与未来的运动技能学习有关，功能网络在练习和学习过程中变得更加独立。第二，模块化网络组织在健康老年人和认知控制缺陷患者中均被破坏。最后，对维持模块化组织重要的脑区发生病变，导致更广泛的认知缺陷。在车祸恢复期的最初几周到几个月内，网络模块度也会增加，更重要的是，它与复杂认知功能的恢复有关，如注意力和记忆。总之，这些在人类中的研究表明大脑模块化的特质性特征预测行为表现，即在"静息"状态下度量的更模块化的内在网络组织有利于行为。

尽管最近的工作已经描述了模块化网络组织(例如,在任务执行过程中)的类似于状态的变化，但一项特别相关的研究发现，一般智力较高的个体在无任务的"静息态"和任务之间的连通性变化较小，这表明这些个体具有更"最优"的内在网络组织，支持在任务期间更有效的连通性变化模式。在认知训练过程中，我们提出具有较高网络模块度的个体也可能处于更"优化"的网络状态，需要较少的网络重构来实现成功应对训练干预所必需的"最优"网络状态。尽管我们的假设和对以往研究的回顾强调了大脑模块度的特质水平差异，但我们相信在未来的工作中同时利用基于状态和基于特质的方法将有助于识别生物标志物，以及理解认知可塑性背后的网络水平机制。

理论工作

计算建模研究为上述经验研究提供了一个框架，并展示了模块化网络的好处。此外，先前的工作表明模块化网络能够自发地优化来解决不同的任务目标，并且模块化程度越高的网络在变化的环境中具有更强的适应性。类似地，其他工作也表明模块化网络更擅于学习新的技能而不会忘记旧的技能。特别地，将人工智能领域的一个问题称为灾难性遗忘(也就是说,在学习新的技能后忘记先前习得的技能)在模块化神经网络中进行了化简。提出模块化网络有助于新的学习，因为加工选择性地发生在专门学习新任务的模块中。模块化的生物网络也可能进化来降低网络布线成本。具体来说，这可能使具有足够规模的模块化网络，类似于许多生物网络的规模，在解决问题时更有效率和更快(例如,从更大的集合中识别特定模式的子集)。

综上所述，本文的计算工作表明，模块化网络具有更强的适应性，更擅于学习和解决问题。模块化网络的这些优势被归因于模块化组织提供的脑区独立性。在这里，许多连接集中在模块内的网络可以更独立地适应不断变化的外部需求，并且，如果其他模块被修改或损坏，也不会受到影响。与此相关，模块化网络被认为更独立于网络的其他部分，因为它们的模块间连接相对较少，从而导致灵活性增加。

考虑到模块化网络组织的优势，我们提出了大脑模块化与干预诱导的认知改善之间关系的可能网络层面机制。具体来说，我们假设较高的网络模块度代表了一种脑网络特质，在干预过程中允许更大的可塑性。正如实证工作所表明的那样，在不同的认知域中，如工作记忆和情景记忆中，与更好的行为表现相关的个体之间存在着稳健的模块化差异。进一步，正如计算工作中表现出来的一样，模块化网络在变化的环境中表现出更强的适应性，更擅于学习和解决问题。

在认知训练干预的背景下，我们提出，拥有更多模块化大脑的个体更擅于适应不断变化的训练需求，更快地解决训练中必须学习的新任务。这样，考虑到大脑模块化与认知表现之间的关系，拥有更模块化大脑的个体可能更擅长学习训练范式。这一提议得到了将模块化与训练过程中早期学习率联系起来的实证工作的支持，其中，拥有较多模块化大脑的个体比拥有较少模块化大脑的个体表现出更快的训练范式学习。因此，我们提出，在认知训练过程中，脑网络模块度较高的个体比脑网络模块度较低的个体有更大的能力进行更多的训练，并且在更高的难度水平上更快，从而导致更大的干预诱导的认知改善。未来的研究可以直接检验这些假设。

结束语和未来研究方向

基于最近的研究，我们提出脑网络模块度作为一个关键的生物标志物，可以预测参与各种形式训练的个体与干预相关的认知可塑性。此外，模块度也可能是理解脑损伤恢复和脑病理进展的一个有价值的指标。我们认为，这种水平的分析(即,考察大规模脑网络组织)对于捕获行为或单个脑区的活动和结构所不能解释的信息至关重要。对于认知控制这样的复杂行为，考察大脑子网络内部和子网络之间的相互作用可能是有意义的。现有文献为模块化脑网络组织在塑造当前和未来行为结果方面的意义提供了证据。此外，它还广泛地指出模块化是潜在可塑性的重要指标，从而为干预成功的个体差异提供了潜在的机制。最后，我们期望该框架可以前瞻性地用于指导个性化干预，以改善个体的认知。未来的研究应该考察模块度与认知可塑性的关系是否扩展到其他人群，如儿童青少年(见突出问题)的学习。重要的是，这些未来的工作将有助于为大脑模块化作为可塑性生物标志物的潜在神经生物学机制产生可验证的假设。