Nature Genetics | 外周血单细胞测序建立细胞类型特异性剪接与自身免疫疾病以及炎症疾病的关联

最新推荐文章于 2025-05-18 20:17:36 发布

程序员笑武

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全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）是一种探索基因组变异与复杂性状之间关联的研究方法，通过分析大量个体的基因型与表型数据，识别与特定性状相关的遗传变异，为疾病遗传机制的研究奠定了基础。但GWAS识别的大部分位点位于非编码区域，这些位点的功能机制难以解析，需要结合其他类型的研究以确定这些位点的功能机制，如eQTL或sQTL。剪接数量性状位点（splicing quantitative trait loci, sQTL）是一类能够影响剪接事件的遗传位点，可通过影响转录过程中外显子的拼接而影响转录本的多样性，近年来受到了越来越多的关注。但目前关于sQTL在不同细胞类型、性别及人种中的研究仍然较少。

2024年12月3日，来自新加坡国立大学的刘博翔团队在_Nature Genetics_发表了题为_Single-cell RNA sequencing of peripheral blood links cell-type-specific regulation of splicing to autoimmune and inflammatory diseases_的文章。这项研究使用5′单细胞测序技术对东亚、东南亚以及南亚的队列的外周血单个核细胞进行研究，表明sQTL的调控具有细胞类型特异性并且在不同性别及人种中存在差异。研究团队还进一步研究了与自身免疫及炎症疾病相关的sQTL，发现了rs74416240等与疾病相关的sQTL，为相关疾病的研究提供了新的视角。

图1：大规模5’scRNA-seq识别了21种细胞类型并且每种细胞类型识别了数千个选择性剪接基因

研究团队选取了474位东亚、东南亚和南亚个体，对其约100万个外周血单个核细胞进行了深入分析。分析使用改进的5′文库制备技术提高了外显子覆盖率。在此基础上，检测了21种细胞类型中的剪接基因，并分别在细胞水平以及Pseudobulk水平统计了不同细胞类型中这些基因的数量，并观察到剪接基因的数量随着细胞数量的增加而趋于饱和。

图2：与细胞类型以及背景相关的选择性剪接

研究发现，不同细胞类型中可变剪接表现出显著差异。例如，PTPRC和CD44基因在不同类型的T细胞中选择性使用不同的异构体，产生功能性差异。此外，性别和人种背景也对剪接事件具有重要影响。例如女性对于FLNA的ENST00000498491更倾向于使用exons 44–49，并且这种倾向具有细胞类型特异性。rs11064437在东亚人种中的次等位基因频率较高，会破坏原有的剪接位点，促使使用下游的exon。

图3：单细胞sQTL分析揭示了具有细胞类型特异性以及性别差异的剪接调控

研究识别了10,874个与蛋白质编码基因相关的sQTL，以及703个与lncRNA相关的sQTL。这些sQTL主要分布于剪接位点附近，并具有细胞类型特异性。在多个数据集中进行了同样的分析，发现这些sQTL具有较强的一致性，进一步证明了研究的可靠性。sQTL除了具有细胞类型特异性，还具有一定的性别偏好，如rs3764022更倾向于在女性中对CLEC2D进行调控。

图4：在B细胞发育过程中intron的动态变化以及sQTL的识别

研究团队还对sQTL在B细胞发育过程中的效应进行了研究，将B细胞从幼稚B细胞到IGHM低表达记忆B细胞，划分为6个不同的发育阶段，发现sQTL的调控效应在不同发育阶段表现出显著差异。这种调控可以概括为三种模型：阶梯式模型、线性模型以及二次非线性模型。这些调控模式与B细胞发育及其免疫功能的变化密切相关。

图5：反式sQTL分析揭示了HNRNPLL与PTPRC的调控关系

在trans-sQTL分析中，发现trans-sQTL同样具有较强的细胞类型特异性，并进一步研究了trans-sQTL进行调控的潜在机制。研究团队认为trans-sQTL是通过影响了RBP进而影响远端的剪接事件，因此进行了共定位分析，识别出17个共定位事件。并以rs6751481以及rs74258942对HNRNPLL以及PTPRC的调控此为例，说明了特定位点如何通过影响RBP的表达而调控远端基因的选择性剪接。

图6：异常剪接调控复杂疾病

将sQTL与GWAS中20种性状进行共定位分析，发现免疫相关疾病中sQTL的占比较高，表明sQTL可能是疾病发生的潜在因素，并以rs74416240为例进行说明。rs74416240与弥漫性毒性甲状腺肿相关，是TCHP的sSNP，可以通过破坏剪接位点影响exon 4的使用，导致isoform的降解，进而促进疾病的发生。

综上所述，这项研究使用改进的5′单细胞RNA测序技术，分析了亚洲人群PBMC中的sQTL，揭示了sQTL在不同细胞类型、性别以及人种中的特异性调控模式，以及在B细胞各发育阶段中的效应。而且，这项研究还将sQTL与GWAS中的免疫相关疾病数据相结合，研究了sQTL影响疾病发生的潜在机制。这些发现进一步加深了人们对sQTL的认识，为后续更加精准的疾病诊断与治疗奠定了基础。

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