Molecular Cell | MD鉴定琥珀酸与SUCNR1的结合路径以及在SUCNR1上的两个高亲和力结合位点

Background

SUCNR1（GPR91）是一种G蛋白偶联受体，能够感知代谢应激信号，如琥珀酸。这种受体在细胞修复、重塑以及炎症反应中发挥作用。尽管已经确定了SUCNR1的正位结合位点，但其分子激活机制尚不清楚。本研究旨在通过分子动力学（MD）模拟和突变分析来揭示SUCNR1如何结合琥珀酸，并探索其激活机制。

Methods

研究团队使用了无监督的MD模拟和突变分析，结合人类、小鼠和大鼠的SUCNR1结构。他们模拟了琥珀酸和其类似物（CES）与受体的结合过程，并使用well-tempered metadynamics模拟来研究琥珀酸的结合路径。此外，还进行了突变实验来验证模拟结果，并探讨了拮抗剂NF-56-EJ40的结合机制。

Results

• 双重结合位点： 研究发现SUCNR1有两个低能量的琥珀酸结合位点，一个位于ECV，另一个位于正位结合位点。这两个位点的结合对于受体的选择性激活至关重要。

• 琥珀酸的结合路径： 琥珀酸通过与TM-VI上的精氨酸残基相互作用，首先被捕捉在ECV位点，然后可以移动到正位结合位点。这一过程涉及多个阶段，包括与关键残基的相互作用。

• 双重结合事件： 在MD模拟中，观察到琥珀酸分子可以同时结合到两个位点，这种双重结合模式可能是SUCNR1在高局部琥珀酸浓度下选择性激活的关键。

• 拮抗剂的结合： NF-56-EJ40拮抗剂通过一个不同的路径进入受体，位于TM-I和TM-II之间，并且不解锁ECV中的ECL-2b。

• ECL-2b的构象变化： 琥珀酸的结合导致ECL-2b的构象变化，这可能与受体激活过程相关。

Conclusion

本研究揭示了SUCNR1的双重结合模式和琥珀酸的结合路径，这对于理解SUCNR1的激活机制和设计新的药物具有重要意义。研究结果表明，SUCNR1的激活可能需要两个琥珀酸分子同时结合到两个高亲和力位点。这些发现为开发针对SUCNR1的药物提供了新的视角，并可能促进对代谢应激相关疾病的治疗策略的发展。