求臻医学：遗传性结直肠癌综合征人群的基因检测策略

近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。

本期我们邀请到大连医科大学附属第一医院刘革教授，与各位观众分享结直肠肿瘤精准医学最新进展。

问：刘教授您好，临床多项研究统计，约有20%-30%的结直肠癌患者都具有遗传倾向，请您分享一下，针对结直肠癌遗传倾向的人群，您在临床实践中如何制定筛查策略？

刘革教授：

在临床实践中，我们经常遇到有遗传倾向的大肠癌患者。对于这种疾病，我们的筛查分为两步走。

第一种是传统的询问病史方法。我们会询问患者的一级、二级或三级亲属，如父母、兄弟姐妹、叔叔大爷、姨舅以及表兄妹、表姊妹等，是否有大肠癌的发病史。如果家族中有大肠癌患者，那么这个家族可能存在遗传倾向。

比如我曾在临床碰到的一例男性患者，他的家族中三人都在53岁时患上了肠癌，包括他的父亲、大爷和他自己。此外，我们还遇到过一对父子和一对母女，他们都在同一部位患上了肠癌。这些案例表明肠癌确实存在遗传倾向性。

然而，这种方法存在一定的局限性。近年来，人们健康意识和健康水平的提高，使得人们更早地进行肠镜筛查，早期发现并切除小息肉，这在一定程度上预防了大肠癌的发生。因此，从家族史上去询问，可能无法准确反映家族中大肠癌的真实情况。

此外，一些疾病并不能通过肠镜发现，比如林奇综合征。另外，患者可能还同时存在其他器官病变，如女性患者的子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和肾脏肿瘤等。这些肠外疾病会使医生在诊断上造成一定的偏移。

除了传统的方法外，我们还有第二种——分子水平的检测。即医生通过检测肿瘤组织和外周血，发现患者的一些基因突变，这些基因突变可以帮助诊断一些遗传性疾病。这种方法的优势在于，它不仅可以从组织水平检测到遗传突变，还可以通过外周血检测发现更多的遗传倾向。

因此，第二种方法明显优于第一种。相比传统方法，分子水平的检测是一种更准确、更有效，且能发现更多遗传倾向的方法。

问：刘教授，微卫星不稳定对于林奇综合征的初筛和结直肠癌的精准诊疗具有重要的意义，那您对免疫组化、PCR及NGS这三种的检测方法各自的优劣势有什么样的看法呢？

刘革教授：

我们在术后检测中已经包含了免疫组化或PCR的检测结果，主要用于判断微卫星的状态。这两种方法具有简单和价格适中的优点，可以指导临床工作，并为患者在后续治疗提供帮助。然而，对于一些遗传性大肠癌患者，这两种方法在检测上可能存在局限性。

此外，对于转移性大肠癌的治疗，我们需要了解微卫星不稳定状态以及其他基因状态，如RAS、BRAF或HER2等。在这种情况下，单纯的免疫组化或PCR检测可能不够，还需要进行血液的全基因检测。

免疫组化、PCR和全基因检测，三种不同的检测方法具有各自的优点和局限性，需要根据具体情况选择适合的方法。

免疫组化是一种简单、价格低廉且实用的方法，但需要实体瘤组织作为样本。相比之下，PCR方法虽然被认为是微卫星不稳定的检测的金标准，但它需要肿瘤组织的同时还需要正常组织进行对照。

如果没有组织样本，我们可以通过全基因检测来进行，这种检测方法可以通过外周血采样完成，位点多、效率高，提供的信息量也较大。然而，全基因检测的分析过程较为复杂，需要专业人员进行解读和提供临床诊疗意见。

问：刘教授，免疫组化与PCR检测的微卫星不稳定的状态，他们之间会存在着一定的不一致性，大约可能是在1%-10%区间，那您认为这些存在不一致的原因大概有哪些，并且当他们结果不一致的时候，您会如何处理？

刘革教授：

在临床实践中，我们经常遇到这样一种情况，由于检测方法不同，原理不同，免疫组化和PCR的检测结果存在一定的不一致性，这种不一致性大约在1%-10%左右。免疫组化会受到MMR异质性、功能补偿机制以及基因错义突变等因素的影响，一些化疗药物的治疗也可能引起它们之间的不一致性。

在这种情况下，我们首先需要检查标本是否正确，检测方法是否可靠。如果发现标本错误或检测方法有问题，我们需要重新进行检测。

然而，如果免疫组化和PCR结果仍然存在差异，我们可以选择第三种方法，全基因检测，这种检测方法通过外周血采样完成，具有较高的位点数量、高效率和高信息量，且假阳性和假阴性的概率较低，为临床诊疗提供更可靠的依据。

专家简介

刘革 教授

大连医科大学附属第一医院

• 主任医师  留日博士  硕士研究生导师

• 大连医科大学附属第一医院普外一科主任  肛肠外科主任 

• 中华医学会外科分会实验外科与转化医学学组 委员

• 中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会 第一届委员  

• 中国医师协会外科医师分会肛肠外科医师委员会 第一届委员 

• 中国医促会外科分会 委员

• 辽宁省免疫学会肛肠外科分会 副主任委员 

• 辽宁省医学会外科分会第九届委员会腹腔镜与内镜学组 副组长 

• 辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会第五届 常务委员 

• 大连结直肠肿瘤基地学科带头人