gwas snp 和_如何利用分子实验验证GWAS发现的SNP？

解释遗传关联分析结果的生物功能一直是一个很大的挑战，而这里要分享的文章则是一个成功的案例。通过GWAS 发现的SNP rs965513作为risk allele 对甲状腺癌易感性的机制。这篇文章的研究思路可以帮助我们思考遗传变异位点的潜在生物学机制。位于enhancer或者是非编码RNA中的变异可能很大程度上导致复杂疾病的遗传易感性。

乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是最常见的甲状腺癌症。关联分析指出该疾病很大程度上受到遗传因素的影响。GWAS研究已经发现在9q22区域的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)rs965513(非编码)与PTC有关(odds ratio~1.8),并且在不同人群中的到了独立重复验证。SNP(rs965513)位于 forkhead box E1 (FOXE1)上游的~60 kb。FOXE1是一种已知的甲状腺转录因子，对甲状腺的功能，发育和分化至关重要，并且多次被报道与PTC的癌症发生有关。另一个功能性SNP(rs1867277)位于 FOXE1启动子区域，也被报道与 FOXE1转录调控有关。

最近，这个研究团队发现了一个甲状腺特异性的基因间长非编码RNA基因(PTC susceptibility candidate 2 (PTCSC2)。

在人类基因组中，该基因位于FOXE1的反义链上： PTCSC2的transcript isoform c中的exon 1和intron 1 与 FOXE1启动子区域重叠，这说明PTCSC2和FOXE1可能共享同一个启动子或者转录调节机制。在甲状腺组织中，PTCSC2有剪切和未剪切两种转录本：剪切转录本有11个exons和一些不同的剪切亚型，而SNP rs965513正好位于未剪切转录本上(或者剪切的intron上)。

另外，在PTC病人的正常甲状腺肿瘤，rs965513