PMDM-针对特定口袋的分子扩散生成模型评测

wufeil

已于 2024-04-14 21:25:41 修改

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分类专栏：分子生成药物设计扩散模型文章标签：分子生成扩散模型等变模型

于 2024-04-13 21:04:14 首次发布

本文链接：https://blog.csdn.net/wufeil7/article/details/137723505

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Pocket based Molecular Diffusion Model (PMDM) 模型是腾讯AI lab 2023年发表在预印本上的文章，第一作者为Huang Lei。文章链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.28.526011v1.full.pdf

当前，该文章已经正式发表在nature communications上。

PMDM 模型通过二元等变扩散网络，利用全局和局部分子动力学信息，将目标口袋的 3D 结构感知为条件信息，并结合分子和蛋白质之间的相互作用，学习分子概率。PMDM可以生成结构有效且构效合理的，契合口袋的3D分子。

一、PMDM 模型介绍

传统的3D分子生成的扩散模型，将口袋信息表征为3D点云。在向前过程中，往小分子中，逐步添加噪音。神经网络的目标是学习逆向地，在口袋条件下的去噪过程。但是，在这些3D分子生成的扩散模型中，无法处理分子边（原子键）的信息，因为使用点云表示分子和口袋原子的坐标和原子类型，没有表示原子和原子之间的化学键信息。

为了解决这个问题，PMDM制定一个二元扩散网络，构造了两种类型的虚拟边：局部边和全局边。原子间距离低于特定阈值的原子对通过共价局部边缘键合，因为当两个原子彼此足够接近时，化学键可以主导原子间力，而全局边缘连接到其余原子对以模拟范德华作用力。

此外，PMDM设计了服从分子几何系统的平移、旋转、反射和排列等变性的等变动态核。

PMDM的模型结构如下图。将蛋白质点云数据输入不变编码器 SchNet 以获得语义表示。然后通过交叉注意力层将语义信息与小分子融合。为小分子点云数据定义局部和全局边。然后将具有两种边的小分子和口袋蛋白质经过二元变编码器，该编码器处理不同的边并保持蛋白质空间信息固定，实现去噪。经过重复T次去噪过程，生成新的分子点云（原子类型和原子坐标生成），然后使用obabel构建原子键，生成3D分子。

二、模型性能介绍

PMDM 训练使用的是CrossDock数据集。10W个分子-口袋对用于训练，100个分子-口袋对用于评估。PMDM 的评估指标包括：Vina score， vina score低于参考分子的比例，QED，SA，logP, Lipinski，以及采样时间。

CVAE， AR-SBDD，and DiffSBDD，CVAE 和 AR-SBDD模型作为参考。模型对比结果如下图：

从表中可知，PMDM在生成分子的vina score, QED，Lipinski，采样时间上均明显优于对比模型。

作者以GLUTATHIONE S-TRANSFERASE，Cyclophilin，Pantothenate 为例，进行了分子生成测试，如下图展示了生成的分子中打分最好的分子结构，以及在口袋中的pose。看起来PMDM生成分子要更加的合理。

随后，作者对比了PMDM，参考模型，训练集和测试集，在生成分子的环的数量上的分布，发现PMDM生成分子的环的分布上，更接近真实的训练集和测试集结果，如下图。

在生成小分子的构象方面，作者测量了与训练集的键角和键长的KL散度，如下图。PMDM的KL散度是最小的，说明PMDM生成的分子的键长与真实数据集的分布最相似，更符合真实化学分子的结构。

在lead优化方面，作者以 SARS-CoV-2 main protease为例。以下图B中的蓝色小片段作为seed（仅包含3个原子），然后进行分子生长，生成了4W个分子。图g中展示了从中挑选的两个高结合力，低MMPBSA的分子，及其结合模式。这两个分子与参考分子具有类似的骨架。

作者以CDK2作为另一个片段延伸的案例。目的是替换下图a中的吡啶环。使用PMDM生成了1W个分子，经过vina对接和MMPBS的分析，以及人工挑选，最终有四个分子被合成。四个分子均展现出更好的酶学活性。其中一个分子，同时展现出更好的选择性。

作者继续尝试使用PMDM为CDK2的分子，生成linker，成环。在参考分子的基础上，生成了5000个分子。同样，经过了vina对接，MMPBSA以及人工肉眼筛查，选择了3个大环分子，进行了湿实验。3个分子均展现出更好的酶活，和相似的选择性。如下图。

三、PMDM 模型评测

3.1 项目环境准备

复制项目代码

git clone https://github.com/Layne-Huang/PMDM.git

安装环境，并激活环境

conda env create -f mol.yml
conda activate mol

安装biopython，torch-scatter， torch-sparse， torch-cluster，torch-geometric。注意：torch-geometric的版本，不能超过2.4.0，作者代码是适配2.4.0版本。

pip install biopython
pip install torch-scatter torch-sparse torch-cluster torch-spline-conv -f https://pytorch-geometric.com/whl/torch-2.1.1%2Bcu118.html
pip install torch-geometric==2.4.0

torch-scatter， torch-sparse， torch-cluster，torch-geometric这几个包的安装有些困难，相互之间存在依赖关系。上述命令中，适用于cuda为11.8的版本。对于其他的版本，需要知道合适的cuda版本后，安装torch，再基于torch的版本和cuda版本，安装torch-scatter， torch-sparse， torch-cluster（这一步很重要，使用pip安装指定版本），然后再安装torch-geometric。大家可以参考：https://blog.csdn.net/qq_54478153/article/details/122683064

安装其他支持模块

conda install einops

准备docking的环境，安装QuickVina 2：

wget https://github.com/QVina/qvina/raw/master/bin/qvina2.1
chmod +x qvina2.1

在对接时，需要将分子和蛋白转化为PDBQT文件，需要新建一个Adt环境。在linker生成时会自动调用。模型评估也会自动调用。

conda env create -f evaluation/env_adt.yml

下载作者训练好的checkpoint，放置在./目录。下载网址为：https://zenodo.org/records/10630921

3.2 口袋生成分子及评估

3.2.1 生成分子

以我们老演员，3WZE为例。口袋及原参考分子见下图。将口袋pdb文件（小分子周围8埃）和小分子sdf文件，放置在新建的./3WZE文件夹内。

运行如下代码，为3WZE口袋生成分子：

python -u sample_for_pdb.py \
  --ckpt ./500.pt \
  --pdb_path 3WZE/pocket.pdb \
  --num_atom 32 \
  --num_samples 100 \
  --sampling_type generalized

默认生成100个分子，存放在./3WZE文件夹下。

使用如下命令，合并成一个sdf文件，以便查看。

for i in `ls ./3WZE/*.sdf | sort -t'_' -k 4,4 -n `; do cat $i >> ../all.sdf; done

以下是生成分子在口袋中的位置。生成分子的位置比较OK，没有与口袋有严重的冲突。

PMDM-3WZE_Generated-case

下图是生成分子的2D示例，可以看到生成的分子的手性很多，还有一些奇怪的单双键连接。

此外，生成的小分子构象也有奇怪的地方，例如，扭曲的不饱和环：

本想着使用作者的评估方法进行评估生成分子的情况，但是GitHub中的评估方式，在新版本的代码中，没有相应的代码（4月9日的版本，作者一直在根据读者的bugs反馈，不断更新、修改GitHub上的PMDM项目）。因此，就是用原位的形状相似性，药效团相似性，对接直接评估。

3.2.2 形状相似性

形状相似性最好的三个分子分别如下图（蓝绿色为参考分子，紫色为PMDM生成分子），对应的形状相似性打分为0.772，0.772，0.741。形状上，PMDM生成的分子基本与参考分子叠合，非常相似。这一点要优于其他之前测试过的分子生成模型。

对应的2D结构：

3.2.3 药效团相似性

药效团相似性最好的三个分子，如下图，对应的药效团相似性分别为：0.536，0.506，0.492。药效团上，PMDM生成的分子与真实分子的motif差距很大，几乎不相似。

对应的2D结构为：

3.2.4 2D结构相似性

参考分子的2D结构为：

与参考分子2D结构最相似的3个分子分别见下图，从左至右，相似度分别为：0.062，0.047，0.047。基本与参考分子不相似，新颖性较高。

3.2.5 对接打分

将这些生成的分子，对接到3WZE的口袋上，打分最好的三个分子如下图。打分分别为：-11.3， -10.88， -10.41

3.3 片段延伸

还是以3WZE为例，尝试让PMDM生成右侧的苯环以及CF3以及Cl取代，如下图紫色部分：

确认小分子中原子编号，运行如下代码：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Draw
mol = Chem.SDMolSupplier('3wze-mol.sdf')[0]
smiles = Chem.MolToSmiles(mol)
print(smiles)
mol.RemoveAllConformers()
for i, atom in enumerate(mol.GetAtoms()):
    atom.SetProp('molAtomMapNumber', str(i+1))
Draw.MolToImage(mol, size=(1000,1000))

输出：

因此，keep_index 为：9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

使用PMDM生成片段延伸分子命令：

python -u sample_frag.py \
  --ckpt 500.pt \
  --pdb_path 3WZE/pocket.pdb \
  --mol_file 3WZE/3wze-mol.sdf \
  --keep_index  9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 \
  --num_atom 11 \
  --num_samples 100 \
  --batch_size 32 \
  --sampling_type generalized

示例输出：

sample: 1000it [01:35, 10.44it/s]████████████████████████████████████████████████████████████████████████▋                                                  | 2/3 [03:11<01:35, 95.86s/it]
generated smile: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([N][C]=O)[c][c]2)[c][c]n1.[F].[O]C(=O)[C]c1[c][c]c([O])[c][c]1
largest generated smile part: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([N][C]=O)[c][c]2)[c][c]n1
Generate SA score: 0.32
Generate QED score: 0.759074382854598
pock_35.sdf
[2024-04-08 02:30:21,340::test::INFO] Successfully generate molecule for pock, remining 35 samples generated
generated smile: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([N][C]=O)[c][c]2)[c][c]n1.[F].[O][C]1[C][C]([O])C([O])([O])[C][C]1[O]
largest generated smile part: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([N][C]=O)[c][c]2)[c][c]n1
Generate SA score: 0.32
Generate QED score: 0.759074382854598
pock_34.sdf

generated smile显示，生成的分子并不是完全连接的，而是多个分子片段组成，例如下图：

PMDM对生成的分子进行了处理，仅保留最大分子片段。生成的分子在3WZE/frag_gen路径。经查看，发现并没有生成任何新的分子，PMDM生成的所有sdf文件均为原来的seed frag。第一次尝试失败了。

进一步尝试，缩小PMDM生成片段的范围，缩小至CF3的区域，如下图：

运行代码：

python -u sample_frag.py   \
  --ckpt 500.pt   \
  --pdb_path 3WZE/pocket.pdb   \
  --mol_file 3WZE/3wze-mol.sdf   \
  --keep_index  1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29   \
  --num_atom 4   \
  --num_samples 100   \
  --batch_size 32   \
  --sampling_type generalized

结果并未产生新的分子。而且把Cl接在了CF3的C上。

因此，在这个3WZE测试体系上，PMDM并不能进行分子延展任务。

此外，进行了保留的分子片段较小的测试，命令如下：

python -u sample_frag.py     \
  --ckpt 500.pt     \
  --pdb_path 3WZE/pocket.pdb     \
  --mol_file 3WZE/3wze-mol.sdf     \
  --keep_index  9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19    \
  --num_atom 31     \
  --num_samples 100     \
  --batch_size 32     \
  --sampling_type generalized

输出示例：

[2024-04-10 02:20:58,201::test::INFO] Successfully generate molecule for pock, remining 6 samples generated
generated smile: C1CCC1.COc1ccc(NC=O)cc1
largest generated smile part: COc1ccc(NC=O)cc1
Generate SA score: 0.92
Generate QED score: 0.6603167590818222
pock_5.sdf
[2024-04-10 02:20:58,204::test::INFO] Successfully generate molecule for pock, remining 5 samples generated
generated smile: CCCO.COc1ccc(NC=O)cc1
largest generated smile part: COc1ccc(NC=O)cc1
Generate SA score: 0.92
Generate QED score: 0.6603167590818222
pock_4.sdf

也不行，生成的分子是不完整，最后只保存了最大的分子片段。生成的分子，不知道为什么不在口袋内，虽然已经输入了seed片段，如下视频：

PMDM-3WZE_Frag

3.4 linker生成

计划是对以下下红色部分的区域进行linker生成。

因此，设置的mask为： 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

linker生成命令：

python -u sample_linker.py   \
  --ckpt 500.pt   \
  --pdb_path 3WZE/pocket.pdb   \
  --mol_file 3WZE/3wze-mol.sdf   \
  --mask 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18  \
  --num_atom 4   \
  --num_samples 100   \
  --sampling_type generalized   \
  --batch_size 32

运行示例输出：

[2024-04-10 01:43:28,082::test::INFO] Successfully generate molecule for pock, remining 52 samples generated
generated smile: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([C][C][N]c3[c][c]c(Cl)c(C(F)(F)F)[c]3)[c][c]2)[c][c]n1
largest generated smile part: [C][N]C(=O)c1[c]c(Oc2[c][c]c([C][C][N]c3[c][c]c(Cl)c(C(F)(F)F)[c]3)[c][c]2)[c][c]n1
Generate SA score: 0.32
Generate QED score: 0.5777521286060957
Generate logP: 3.242470000000001
Generate Lipinski: 5
[b'1 molecule converted\n', b'9 molecules converted\n']
Best affinity: -10.8
Generate vina score: -10.8
-10.8_pock_51.sdf
[2024-04-10 01:43:32,610::test::INFO] Successfully generate molecule for pock, remining 51 samples generated
generated smile: [C][N]C(=O)C1=NC(=O)[C]C(Oc2[c][c]c([C])[c][c]2)=[C]1.[N]c1[c][c]c(Cl)c(C(F)(F)F)[c]1
largest generated smile part: [C][N]C(=O)C1=NC(=O)[C]C(Oc2[c][c]c([C])[c][c]2)=[C]1
Generate SA score: 0.35
Generate QED score: 0.7278698579967423
Generate logP: -0.37148000000000014
Generate Lipinski: 5
[b'1 molecule converted\n', b'9 molecules converted\n']
Best affinity: -7.9
Generate vina score: -7.9
-7.9_pock_50.sdf

当然，有一些生成的linker是不正确的。所以会出现Failed to kekulize aromatic bonds in OBMol等报错，这是正常的。

设置让PMDM生成100个新的Linker的分子，产生了200个sdf文件。小分子与口袋的位置见以下视频。

PMDM_3WZE_case_Linker

小分子几乎没有与口袋发生冲突，效果还是不错的。

但是有大量的小分子片段，是由于PMDM没有正确连接两端的片段，导致生成的分子断开，被保存成两个sdf文件，于是有200个。

同时，虽然指定了生成的linker的原子数量为4，但是PMDM会自动扩大为3~6的原子数量，在linker区域放不下原子时，会在其他区域生长原子，导致有其他侧链的出现，甚至导致原来的fragments发生结构重排。

PMDM linker生成的分子，进行原子数量<25过滤，剩下的分子有123个，2D结构见下图示例：

当设置生成linker的范围更小一些的时候，结果会好一些。以下为linker（mask）区域为9 10 11 12的结果。生成的分子如下视频：

PMDM_3WZE_case_Linker_2

linker区域设置小了，效果好一些。

注：虽然生成linker的新分子，但是这些分子均无法对接。

四、总结

PMDM是一种新的3D分子生成扩散模型，利用二元扩散网络，构造了两种类型的虚拟边，增强了模型关于原子间相互作用的识别能力，生成分子与寇弟啊亲和力更强，类药性更佳。

作者利用PMDM在实际的CDK2等体系上做了验证，并对生成的分子进行合成，活性测试，取得不错的效果。

在此次测试中：

以3WZE为例子，测试了PMDM的分子生成，片段生长，linker生成能力。

在分子生成中，PMDM成功生成了分子，并且和口袋并没有明显的clash。生成的分子与之前的模型相比，确实更合理一些。

在片段生长中，并没有成功的生成分子。

在linker生成中，大量的生成的linker无法成功的连接两侧的分子片段。

部分成功连接两侧片段的分子，也会导致两侧片段的拓扑结构重排。linker生成的分子需要认真的挑选才可以用。

在测评中，PMDM的结果比较差的原因可能是体系的原因，也可能是作者提供的额、checkpoint不是训练收敛以后的。本想着重新训练模型的，但是当时作者没有提供评估部分的代码，所以就算了。

注：PMDM的代码还不是非常完善，但是，作者非常热心，也在不断地根据大家的反馈修正代码，指导PMDM的使用。

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PMDM-针对特定口袋的分子扩散生成模型评测

PMDM 模型是腾讯AI Lab近期发表在Nature Communication上的分子生成文章。PMDM通过二元等变扩散网络，利用全局和局部分子动力学信息，将目标口袋的 3D 结构感知为条件信息，并结合分子和蛋白质之间的相互作用，学习分子概率。PMDM可以生成结构有效且构效合理的，契合口袋的3D分子。本文以自己的3WZE体系为例子，使用作者开源的代码和checkpoint，对PMDM莫进行测评
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