基于SE3等变网络与Diffusion模型的分子生成工具 TargetDiff 评测

TargetDiff是来源于ICLR2023文章：3D Equivariant Diffusion for Target-Aware Molecule Generation and Affinity Prediction。该文章基于 SE(3)-equivariant network，开发了非自回归的，具有旋转和平移不变性的，口袋为条件的分子扩散生成模型TargetDiff。文章链接：https://openreview.net/pdf?id=kJqXEPXMsE0

文章指出，与liGAN, AR, Pocket2Mol三种3D分子生成模型相比，TargetDiff的原子间距离分布更为合理，生成分子的中心与真实分子的RMSD更为接近，但是在成环上，会出现比例较高的七元环。

更为有趣的是，文章指出，TargetDiff生成的分子具有更好的对接Vina能量值，如下图：

项目环境

复制项目代码：

git clone https://github.com/guanjq/targetdiff.git

环境安装

conda create -n TargetDiff python=3.8
conda activate TargetDiff
#cuda 11.3, pytroch 版本大于1.9.0，PYG>2.0
conda install pytorch==1.12.1 torchvision==0.13.1 torchaudio==0.12.1 cudatoolkit=11.3 -c pytorch 
conda install pyg -c pyg

conda install rdkit openbabel tensorboard pyyaml easydict python-lmdb -c conda-forge
# For Vina Docking
pip install meeko==0.1.dev3 scipy pdb2pqr vina==1.2.2 
python -m pip install git+https://github.com/Valdes-Tresanco-MS/AutoDockTools_py3

由于numpy版本的原因，需要更新一下：

pip install numpy==1.23.0

torch-cluster也要安装一下：

pip install torch-cluster

生成分子

python scripts/sample_for_pocket.py configs/sampling.yml --pdb_path examples/1h36_A_rec_1h36_r88_lig_tt_docked_0_pocket10.pdb

configs/sampling.yml是生成分子的配置文件，制定了采样所使用的预训练模型，采样分子的数量为10， 采样步数为1000，具体内容如下：

model:
  checkpoint: ./pretrained_models/pretrained_diffusion.pt

sample:
  seed: 2021
  num_samples: 10
  num_steps: 1000
  pos_only: False
  center_pos_mode: protein
  sample_num_atoms: prior

 运行结束后，会生成./out_pdbs文件夹生成每一个分子的sdf文件。里面有一些分子特别奇怪，比如三个并环等。如下：

我们使用了靶点X的口袋，进行测试，口袋结构如下（口袋结构狭长，口袋范围10A）：

 使用上述方法，生成了10个分子，经过ligpre， docking以后，得到了5个不重复且有效的分子，对接分数和MMGBSA结合能分别如下图：

 其中有一个分子的docking score < -7，且MMGBSA dG Bind < -70；从生成分子能结合在口袋的角度来说，结果还是比较有效的。

训练TargrtDiff模型

python scripts/train_diffusion.py configs/training.yml

输出过程如下：

在训练过程中，会生成logs_diffusion文件夹，记录训练过程，模型的临时文件保存在：logs_diffusion/training_2023_06_15__05_58_43/checkpoints。