网络药理学：1、靶点定义、网药的由来与分子网络的定义、为什么分子=靶点=蛋白=基因、为什么【药物-靶点相互作用】=【分子间相互作用】=【蛋白间相互作用】、为什么需要分子对接和分子动力学模拟。

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1.药物靶点 vs 配体 vs 受体（为什么网药中药物靶点=受体=大分子蛋白？）

广义上来说，三者的定义如下：

• 药物靶点：机体内能被药物结合的部位即药物靶点。
• 配体（Ligand）：能与受体结合的生物分子。
• 受体（Receptor）：能够同激素、神经递质、细胞内信号分子、或药物结合的生物大分子。

药物靶点可以包括受体、酶、离子通道、信号通路、基因、核酸等。

那么为什么在网药的概念中，药物靶点=受体=大分子蛋白=蛋白？按理来说药物靶点应该是一个空间位置，受体应该是一个物质，位置怎么会=物质呢？

其实是网药因为研究的是一个具体的药物对某种疾病的影响，所以将概念缩小了范围，从而排除了其他的情况。

譬如在网药的范围中，受体几乎都是指能够同药物结合的生物大分子蛋白，不考虑细胞内信号分子等。所以药物靶点=药靶=靶点=受体=大分子蛋白=蛋白。

2.网药的由来与分子网络的定义

当药物进入生物体时，往往存在着一个瀑布效应。

举例：1级是药物成分，2级是成分作用的靶点（在这靶点不再是网药中的狭隘的定义，而是广义的定义），3级是靶点调控的分子。
更具体点来说，以槲皮素为例，1级是槲皮素这个成分，2级是Nrf2 信号通路（槲皮素常作用的位置），3级是超氧化物歧化酶（又称SOD，是通路中槲皮素具体作用的受体蛋白，或者说分子）。
一个药物之所以能治病，就是因为在人体内有着如上的1级、2级、3级这样层层传递的瀑布效应，最终具体落到的是分子层面或者说蛋白层面。

如上，一个宏观的疾病表现，譬如为 器官化脓包块，其微观的机制实际上是因为器官相关的细胞损伤，细胞损伤的实际是因为细胞相关的分子异常。这些分子，从疾病发生的角度叫诱因，从药物治疗的角度叫靶点。
而分子与分子之间的关系，就叫分子网络。

所以综上，疾病发生的原因，是分子网络的变化。而药物治疗的机理正是调节这些分子网络。
所以我们通过分子网络为核心就可以把疾病和药物联系到一起。这也是为什么叫“网络药理学”。

3.为什么我们需要筛选活性成分（药物的定义）

药物本身可以分为中药和西药。也可以依据成分组成，分为单体药和多组份药。
所以可以说大黄素是一种药，大黄也是一种药，大黄参与的复方也是一种药。

其中西药大多是化学合成的药，通常是单成分或少数成分的混合，拥有比较明确的靶点。而中药本身一般是多组分药，且作用于多个靶点。

这也是为什么我们中药网路药理学的文章第一步总是先筛选活性成分，因为往往做的是复方或者单药，而不是单成分。

4.为什么分子=靶点=蛋白=基因（为什么药物-靶点相互作用=分子间相互作用=蛋白间相互作用）？

往往在一篇网络药理学的文章或者视频中，以下概念是相等的，这是一种需要结合上下文语境的约束了的简化的说法而已：

• 成分=有效成分=化学成分=活性成分=化合物=小分子
• 分子=靶点=蛋白=基因。

在这里不要过于纠结，本人刚开始学习的时候也产生诸多疑问，譬如

1. 啊？刚刚在【2.网药的由来与分子网络的定义】的瀑布效应不是说2级是靶点，3级是分子嘛？为什么这里又说分子=靶点呢？
2. 靶点不也有核酸、糖类或者是脂质嘛？为什么靶点=蛋白？
3. 为什么蛋白=基因啊？完全不是一个东西啊？

这里以上三条等式实际上是简化的说法，我个人解释如下：

1. 因为药物分子设计来与特定的靶点结合才能产生治疗作用，我们讨论也是讨论的这一小部分分子，所以网药中有时将分子和他们特定的靶点互相代指。
2. 因为大部分的药物靶点是蛋白，譬如当抗体为药物时，抗原就是靶点，而多数抗原是蛋白，所以网药中有时候将靶点和蛋白互相代指，这个在【1.】中有讲。
3. 因为蛋白质是由基因编码的，药物大多数是通过影响蛋白背后的基因表达来调控蛋白水平的，所以在网药中有时候将蛋白和基因互相代指。

所以，有时候我们不说是【药物-靶点相互作用】，而是说【分子间相互作用】，或者【蛋白间相互作用】。就是因为如上提到的“分子=靶点=蛋白=基因”。

实际上广泛的分子间相互作用如下，包括三种，只不过蛋白/蛋白相互作用是我们在网络药理学中最多讨论的，所以直接相互指代了而已。

5.为什么需要分子对接？分子对接是干什么的？

如上，药物和靶点的相互作用，可以是空间结构适配（即形状互补性），可以是电荷吸引，还有其他未列举出的方面，如氢键、疏水键、范德华力、共价键等等。

而分子对接不仅考虑了空间结构适配，还包括了电荷和其他相互作用力（如氢键、疏水相互作用、范德华力等）的计算。

通过分子对接，我们可以预测药物分子（配体）与靶点蛋白（受体）之间具体的相互作用和结合模式，譬如：有几个氢键，在哪个残基位置进行结合的，结合是否良好等等。
这也是为什么我们需要分子对接。有了分子对接，我们才能验证我们前面网药预测的结果是否是正确的。

6.为什么需要分子动力学模拟？只有分子对接行不行？

以下是网药目前最权威的文章之一：《网络药理学评价方法指南》解读，给出的对于网药流程的梳理：

我们的分子对接、分子动力学模拟、湿实验都属于倒数第二步，即，验证阶段：

该论文原文提到：

本文对 CNKI 收录的网络药理学研究论文（截止2021年6月）中研究结果的验证情况进行了分析，如图 6 所示，大多数研究仅通过文献分析对结果的可能性进行推测，只有不足 30%的研究对结果进行了实验验证，而这其中约 1/3 的研究采用了体内外实验验证。
由此可见，多数网络药理学研究仍停留在前期的预测阶段，高证据力、系统性的验证相对缺乏，因此，亟需加强对其网络药理学研究结果的验证，特别是采用生物学实验、临床试验等方式进行验证。

所以要说一定需要分子动力学模拟吗？

其实也不是的，如果你想，你甚至可以只有前面网药的部分，而没有分子对接和湿实验验证。但对于文章，当然是验证的越严谨，结论越可靠。所以近些年网药的文章想要发表，几乎一定需要分子对接+湿实验验证。

感觉就是这篇权威文章发出来，且特意提到的需要加强结果验证，所以导致没有验证的文章发表会很难hhh。

而分子动力学模拟因为需要更高的算力，以及一定的计算机知识，只有少数的网药文章会做。不过你有的话，肯定是加分项。

虽然是21年的数据，但由该篇论文提供的数据来看，甚至都没有统计分子动力学模拟进去，就知道是有一定难度的。

那么分子动力学模拟到底做了什么，相比于分子对接，她有什么优势？

分子对接的结果只提供了最后静态的结果，包括结合模式和结合是否良好。

但分子动力学模拟提供了整个过程中的动态变化，包括结合的构象变化、结合是否稳定性。同时因为分子动力学模拟的体系还考虑到了水分子和离子效应，从而更接近实际生物环境（水分子可以形成氢键网络，影响配体与受体的结合）。