MD结合ADME分析揭示真菌分泌物与II型糖尿病之间的联系

本期要介绍的这篇文章题为： ”Computational Exploration of Phenolic Compounds from Endophytic Fungi as α Glucosidase Inhibitors for Diabetes Management” 发表在ACS Omega上。这篇文章中规中矩，虽然没什么特别出彩的地方，但分子模拟涉及到的basic分析基本都有涉及，很适合分子模拟初学者。

文章概述

本文通过 ADMET 分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟，探究内生真菌产生的酚类化合物（PCs）作为 α- 葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）用于糖尿病管理的潜力。研究发现具有丁烯内酯骨架的 PCs，如甲基丁烯内酯 III（BUT）和曲霉内酯（ALD），有成为潜在 AGIs 的可能。

1. 拟解决的问题

寻找安全有效的治疗 2 型糖尿病（T2D）的药物，探究内生真菌产生的酚类化合物作为 α-葡萄糖苷酶抑制剂的潜力，明确其与人类肠道 α-葡萄糖苷酶（NtMGAM）的相互作用机制。

2.用到的方法

• • ADMET 分析： 用 Molsoft L.L.C. 3.9 评估 150 种 PCs 的类药性质，以 DLS≥0.18 为筛选标准；用 ProTox 3.0 预测毒性，选择毒性 4 类及以上的分子；用 ADMETlab 3.0 预测所选酚类的 ADMET 性质。

• • 分子对接： 以 45 种 PCs 和 Nt-MGAM 为研究对象，获取 Nt-MGAM 晶体结构并处理，用 PyRx 和 Auto Dock Vina 进行对接，以阿卡波糖为对照，用 LigPlot + 分析蛋白 - 配体相互作用。

• • MD 模拟： 用 GROMACS 对 5 种 PCs 与 NtMGAM 的对接复合物进行 300 ns 全原子 MD 模拟，分析 RMSD、RMSF 等参数评估复合物稳定性和动力学。

• • 结合能计算： 用 MM/PBSA 方法计算蛋白-配体结合能，评估结合特性。

3.主要发现

• • ADMET 分析和分子对接： 150 种 PCs 中 47 种 DLS≥0.18，其中 45 种毒性符合要求进入后续研究。45 种 PCs 中有 28 种与 NtMGAM 的结合亲和力大于等于阿卡波糖。结合能与 MW、TPSA、nHet 呈正相关，与 Flex 无相关性。ALD 和 BEN 是 45 种 PCs 中最安全的分子。

• • MD 模拟分析

1. 1. 稳定性和构象变化： 300 ns 模拟结束时，所有蛋白-配体复合物构象稳定。

1. 2. 结合区域的动态灵活性： RMSD per residue 和 RMSF 分析表明，BUT 与 NtMGAM 结合时，活性位点残基 601 - 605 等区域波动大，利于配体结合。

1. 3. 蛋白 - 配体相互作用： ACB 和 BUT 在活性位点结合稳定，ALD 向插入环移动，BEN 和 BOT 构象改变，ASG 移出活性位点。BUT、ACB 和 ALD 与蛋白的紧密接触数和氢键数较多。Ligplot 分析显示 BUT 与多个关键残基相互作用。

1. 4. MMPBSA 分析： BUT 结合能最强（-35.01 kcal/mol） ，其次是 ALD 和 BOT，BUT 的强结合能与其结构和低极性溶剂化能有关。

4. 总结

• • 不足之处： 研究结果需体内实验进一步验证；研究仅基于计算模拟，缺乏实验数据支持化合物的实际效果。

• • 意义： 为 2 型糖尿病治疗提供了潜在药物靶点和先导化合物；揭示了 PCs 与 NtMGAM 的相互作用机制，为设计更有效的 AGIs 提供理论依据 。