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生物活性:SM-164 Hydrochloride 是一种具有细胞渗透性的 Smac 模拟化合物。 SM-164 与包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白结合,IC50 值为 1.39 nM,是一种极其有效的拮抗剂XIAP。 IC50 和目标:IC50:1.39 nM (XIAP)[1]
Ki:0.56 nM 至 (XIAP),0.31 nM 至 (cIAP-1),1.1 nM (cIAP-2) [2]
体外:SM-164 是一种非肽类、可渗透细胞的二价小分子,它模拟 Smac 蛋白以靶向 XIAP。 SM-164 与包含两个 BIR 结构域的 XIAP 结合,IC50 值为 1.39 nM,分别比其单价对应物和天然 Smac AVPI 肽强 300 倍和 7000 倍。 SM-164 同时与 XIAP 中的两个 BIR 域相互作用,并在无细胞功能和基于细胞的测定中充当 XIAP 的超强拮抗剂。 SM-164 靶向细胞 XIAP,并在低至 1 nM 的浓度下有效诱导白血病癌细胞凋亡,同时在 10,000 nM[1] 时对正常人原代细胞具有最小毒性。 SM-164 与 XIAP、cIAP-1 和 cIAP-2 蛋白的结合亲和力是使用基于荧光偏振的测定法确定的。 SM-164 对包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白的 Ki 值为 0.56 nM。 SM-164 对包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 cIAP-1 蛋白的 Ki 值为 0.31 nM。 SM-164 与 cIAP-2 BIR3 蛋白结合,Ki 值为 1.1 nM。添加外源性 TNFα 可以显着增强这些 Smac 模拟物的活性,尤其是 SM-164,在 HCT116 和 MDA-MB-453 等耐药癌细胞系中的活性[2]。
体内:评估 SM-164 抑制肿瘤生长的能力。 SM-164 在抑制肿瘤生长方面非常有效,并且能够在 MDA-MB-231 异种移植模型中实现肿瘤消退。用 1 mg/kg 的 SM-164 治疗可完全抑制治疗期间的肿瘤生长。用 5 mg/kg 的 SM-164 治疗可将肿瘤体积从治疗开始时(第 25 天)的 147±54 mm3 减少到 54±32 mm3在治疗结束时(第 36 天),减少了 65%。 SM-164 的强大抗肿瘤活性是持久的而不是短暂的。在治疗结束时(P<0.01)或当对照组肿瘤大小达到 750 mm3(P<0.02)时,SM-164 5 mg/kg 的疗效在统计学上优于泰素帝[2]。
激酶试验:开发了一套基于荧光偏振 (FP) 的灵敏定量测定法,以确定我们设计的 Smac 模拟物与 XIAP BIR3、包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP、cIAP-1 BIR3、包含 BIR2 和 BIR2 结构域的 cIAP-1 的结合亲和力。 BIR3 结构域和 cIAP-2 蛋白。测量基于 FP 的 XIAP BIR3 蛋白测定。简而言之,5-羧基荧光素与序列 (AbuRPFK-Fam) 的突变 Smac 肽的赖氨酸侧链偶联,并且该荧光标记肽(名为 SM5F)在基于 FP 的 XIAP BIR3 结合测定中用作荧光示踪剂。该荧光示踪剂对 XIAP BIR3 的 Kd 值确定为 17.9 nM。在竞争性结合实验中,将测试化合物与测定缓冲液(100 mM 磷酸钾,pH 7.5;100μg/mL 牛丙种球蛋白;0.02 % 叠氮化钠)中的 30 nM XIAP BIR3 蛋白和 5 nM SM5F 一起孵育[2] 。
细胞试验:HCT116 结肠癌细胞单独用 SM-164(1、10 和 100 nM)、单独 TNFα 或组合处理 48 小时。细胞生长抑制通过 WST 测定来测定[2]。
动物体内实验:小鼠[2]携带MDA-MB-231异种移植肿瘤的SCID小鼠(每组8-10只)每天用1和5mg/kg的SM-164或7.5mg/kg的泰素帝或载体对照静脉内治疗,5天/每周 2 周。肿瘤大小和动物体重每周测量三次[2]。
参考详情: www.medchemexpress.com/SM-164_Hydrochloride.html
参考文献:
[1]. Sun H, et al. Design, synthesis, and characterization of a potent, nonpeptide, cell-permeable, bivalent Smac mimetic that concurrently targets both the BIR2 and BIR3 domains in XIAP. J Am Chem Soc. 2007 Dec 12;129(49):15279-94.
[2]. Lu J, et al. SM-164: a novel, bivalent Smac mimetic that induces apoptosis and tumor regression by concurrent removal of the blockade of cIAP-1/2 and XIAP. Cancer Res. 2008 Nov 15;68(22):9384-93.