检测indel_案例分享 | 基因检测辅助诊断眼科遗传病——家族性渗出性玻璃体视网膜病变...

基信源科案例分享

临床信息：女，11岁，家族性渗出性玻璃体视网膜病变；渗出血，周边牵拉性网脱。

检测内容：本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。

检测结果：检出1个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：LRP5基因c.328delT:p.W110Gfs*6杂合变异。

LRP5基因关联一组常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传的眼科疾病，OMIM收录临床表型为：

ACMG致病性评级如下：

一代测序验证结果：

先证者一代验证结果如下：

结果显示该位点为杂合变异。

先证者母亲一点验证结果如下：

结果显示该位点为杂合变异。

先证者姐姐一点验证结果如下：

结果显示该位点为野生型。

遗传咨询建议：

建议随诊受检者（及母亲）临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义。

一、家族性渗出性玻璃体视网膜病变

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种遗传性疾病，其特征是视网膜脉管系统发育不完全。即使在家庭中，其临床表现也有很大的差异，严重受累的患者往往在婴儿期被诊断为失明，而轻度受累的患者很少甚至没有视力问题，其外周视网膜上可能存在很小的无血管区域，只有通过荧光血管造影才能看到。这种外周血管异常被认为是FEVR的主要异常现象，是视网膜血管生成不良的结果。FEVR表型中威胁视力的特征被认为是继发于视网膜无血管性，并由于视网膜缺血而进一步发展的;这些特征包括包括高渗血管的形成、新生血管、玻璃体视网膜牵拉、视网膜皱襞和视网膜脱离。已经鉴定出五个基因，当它们突变时会引起FEVR。NDP（X连锁），FZD4（常染色体显性），LRP5（常染色体显性和隐性），TSPAN12（常染色体显性）和ZNF408（常染色体显性）。

二、临床表现及诊断

FEVR的特点是视网膜周围血管异常。在轻度病例中，这些外周视网膜改变不会引起任何症状。在中重度病例中，视网膜前新生血管形成和无血管视网膜交界处的纤维化可导致黄斑和视网膜血管牵拉（图1）。这可导致不同程度的黄斑异位和视觉功能障碍。在严重的情况下，牵拉会导致视网膜脱离（RD）和视网膜折叠，导致视力极差。患者可以出现在任何年龄，这取决于疾病的严重程度。FEVR的一个重要临床特征是缺乏早产。在早产儿视网膜病变（ROP）中所见的玻璃体视网膜病变与FEVR几乎相同。

图1

视网膜脱离在FEVR中是一个常见的表现，在64%的受影响的个体中发生。它们可以是孔源性的，牵引性的，或浆液性的。晚期的牵引性RD可以发展形成视网膜的放射状皱褶，有时也被称为镰状。这些皱褶是严重FEVR的典型特征之一(图2)。通常，患者的一只眼睛可能只有非常轻微的甚至没有病变，而另一只眼有严重的病变，这就是FEVR的另一个常见特征，病变不对称。较少见的表现为视网膜渗出、继发性视网膜前膜形成、周围性视网膜裂、新血管形成、玻璃体出血、继发性青光眼、溶菌性葡萄膜炎、视网膜毛细血管瘤、残留的玻璃样血管残馀物和PFV。

图2

具有LRP5突变的FEVR患者的骨量减少，而具有严重NDP突变的FEVR患者更有可能出现进行性耳聋和智力低下。

三、分期

FEVR分期系统：

FEVR的发生是由于视网膜血管发育的连续衰竭而导致的，这种疾病很少进展。因此，这些分期系统不代表疾病进展的阶段。

四、鉴别诊断

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)可通过常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或x染色体连锁方式遗传。遗传方式不能仅通过临床检查来区分。

常染色体显性遗传是三种遗传方式中最常见的一种。

常染色体隐性遗传FEVR是由LRP5致病变异引起的。

X连锁 FEVR是 NDP相关的视网膜病变之一，是由 NDP的致病变异引起的一系列表型，包括X连锁FEVR和Norrie病。

色素失禁症(IP)是一种罕见的x连锁显性疾病，影响皮肤、头发、牙齿、指甲和眼睛。三分之一受影响的个体存在眼睛表型，与FEVR相似。IP的其他发现将其与FEVR区分开来。

早产儿视网膜病变(ROP)是一种偶发性疾病。ROP的特征是视网膜周围血管系统无法发育，部分原因是在视网膜血管形成完成之前早产。在一些ROP患儿中，视网膜新生血管和瘢痕后遗症与FEVR患儿相似。早产史和无FEVR家族史有助于区分ROP和FEVR。

Coats病是一种散发性视网膜血管病，其特征是视网膜毛细血管扩张，视网膜内渗出和渗出性视网膜脱离，与任何系统性疾病均不相关。异常血管可遍布眼底，产生大量渗出物，可导致视网膜脱离。这种情况在男孩中很常见。患者通常出现在儿童早期，但是由于另一只眼睛正常，因此常常不引起注意。

持续性胎儿脉管系统综合征（PFV）是一种先天性疾病，其中玻璃样血管和原发性玻璃体均未消退。这种疾病通常是散发性的，没有性别偏爱，有些症状是轻微的，没有明显的眼部发病率，但大多数是严重的，导致继发性白内障和青光眼。

弓形虫病是圆虫的后天感染，通常是单侧感染。在一种形式中，周围肉芽肿性肿块形成。可能继发视网膜牵引，形成视网膜褶皱。可以与弓形虫病相关的葡萄膜炎不是FEVR的特征。

五、管理与治疗

所有不容易进行分子检测的FEVR患者，无论是成人还是儿童，都应该进行DEXA扫描以评估骨密度。如果呈阳性，则应将患者转至风湿病专科医生进行双膦酸盐治疗。

通常，视网膜血管病变本身不需要治疗。一般认为，只有表现出明显进展迹象或有高度进展风险的患者才应接受治疗。但是，它可以诱导局部缺血，导致视网膜周围新生血管形成，可以通过预防性冷冻疗法或氩激光光凝治疗，以尝试诱导新血管退化。相似的治疗方法用于治疗视网膜裂孔和视网膜渗出液区域，以防止视网膜脱离。

视网膜牵引致裂孔性视网膜脱离可用常规方法进行手术修复，但预后有所保留。

冷冻疗法可稳定渗出性视网膜脱离，但预后较差。

抗VEGF治疗可减少FEVR患者的视网膜渗出和新血管生成，但渗出的快速消退会刺激玻璃体视网膜牵拉的恶化，这通常需要手术。这种治疗可以作为手术前的辅助治疗。

有家族病史的儿童应定期接受眼底检查，以评估视网膜新生血管、牵拉或渗出液的发展。周围无血管区域较小的无症状个体可能只需要进行每年检查。那些有活动性新生血管形成或渗出液的患者可能需要治疗和密切观察。患有视网膜牵拉的患者需要根据临床表现的稳定程度定期复查。

参考文献：

[1]Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.[2]王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟,等. 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学:生命科学, 2017(6).[3]Poulter, J. A., Ali, M., Gilmour, D. F., Rice, A., Kondo, H., Hayashi, K., Mackey, D. A., Kearns, L. S., Ruddle, J. B., Craig, J. E., Pierce, E. A., Downey, L. M., Mohamed, M. D., Markham, A. F., Inglehearn, C. F., Toomes, C. Mutations in TSPAN12 cause autosomal-dominant familial exudative vitreoretinopathy. Am. J. Hum. Genet. 86: 248-253, 2010. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 98: 592 only, 2016.[4]Gilmour DF. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015;29(1):1–14. doi:10.1038/eye.2014.70[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1147/