JAMA子刊 | RCT重复测量数据常用方法：混合效应模型分析一个时间点的主要结局...

最新推荐文章于 2024-07-18 14:13:33 发布

公共数据库与孟德尔随机化

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文章报道了一项关于米诺环素作为辅助治疗抑郁症的随机临床试验结果，发现6周200mg/d剂量的米诺环素在减轻TRD患者抑郁症状上并不优于安慰剂。研究采用混合模型分析，强调了对TRD治疗的新疗法需求和生物标志物预测的重要性。

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2022年9月，外国学者在《JAMA Netw Open》（一区，IF=13.8）发表题为：" Effect of Minocycline on Depressive Symptoms in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial" 的研究论文。

这项研究为多中心双盲随机临床试验(RCT)，目的是为了确定使用6周米诺环素作为常规抗抑郁药物的补充治疗是否可以显著减轻难治性抑郁症（TRD）患者的抑郁症状，共有258名患者接受了筛查，其中168人被纳入意向治疗人群，参与者随机(1:1)接受辅助米诺环素(200mg /d)或安慰剂治疗6周，随访6个月，主要结局指标是MontgomeryÅsberg抑郁评定量表(MADRS)评分从基线到第6周的变化，通过混合模型重复测量分析。结果表明，在这项大型随机临床试验中，米诺环素在抗抑郁治疗中以200mg /d的剂量加入抗抑郁治疗6周，米诺环素耐受性良好，但在减轻TRD患者抑郁症状方面并不优于安慰剂。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：治疗反应不足和由此导致的慢性病是抑郁症的主要问题。缓解率可低至15%-40%，治疗难治性抑郁症(TRD)与低度炎症相关，表明抗炎干预是一种合理的治疗策略。米诺环素可以抑制小胶质细胞的激活，是治疗TRD的一个有希望的候选药物。确定6周米诺环素作为常规抗抑郁药物治疗的补充是否可以显著减轻TRD患者的抑郁症状。

方法：该研究在德国进行，设计为一项多中心双盲随机临床试验(RCT)， 200 mg/d米诺环素治疗6周，随访6个月。参与者于2016年1月至2020年8月在作为研究地点的9所大学医院招募。主要纳入标准为:诊断为重度抑郁症(根据精神障碍诊断与统计手册[第五版]标准)，汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD-17)抑郁症状严重程度大于等于16分，年龄18至75岁，体重指数18至40，临床总体印象量表(CGI-S)大于等于4，根据麻省总医院抗抑郁治疗历史问卷，对最初的抗抑郁标准药物没有充分的反应，并且药物稳定至少2周。共有258名患者接受了筛查，其中173人被随机分组，168人被纳入意向治疗人群。统计分析时间为2020年4月至11月。参与者随机(1:1)接受辅助米诺环素(200mg /d)或安慰剂治疗6周。主要结局指标是MontgomeryÅsberg抑郁评定量表(MADRS)评分从基线到第6周的变化，通过意向治疗混合模型重复测量分析。次要结果测量是反应、缓解和各种其他临床评定量表。

结果：在173名符合条件的随机受试者中(84名随机分到米诺环素组，89名随机分到安慰剂组)，168名形成意向治疗样本(79名[47.0%]女性，89名[53.0%]男性，159名[94.6%]白人，9名[6.4%]其他种族和民族，包括亚洲和未知种族)，米诺环素组81名，安慰剂组87名。平均(SD)年龄为46.1(13.1)岁，基线时平均(SD) MADRS评分为26.5(5.0)。米诺环素组(83.3%[70/81])和安慰剂组(83.1%[74 / 87])的完成率无差异。与安慰剂相比，米诺环素治疗并未改变抑郁严重程度的病程，MADRS评分在治疗6周内下降(1.46[-1.04至3.96]，P=0.25)。米诺环素治疗对次要结局也没有统计学上的显著影响。

结论：在这项大型随机临床试验中，米诺环素在抗抑郁治疗中以200mg /d的剂量加入抗抑郁治疗6周，米诺环素耐受性良好，但在减轻TRD患者抑郁症状方面并不优于安慰剂。这项随机对照试验的结果强调了对TRD治疗方法和预测性生物标志物的需求尚未得到满足。

二、研究结果

1.在2016年1月7日至2020年8月7日期间，德国9所不同的大学医院共筛选了253名患者，其中168名参与者进入了试验(图1)。89名患者随机分配到安慰剂组，84名患者接受米诺环素组。共有5名患者没有开始试验用药，因此根据方案定义被排除在所有分析之外。ITT样本包括米诺环素组的81名患者和安慰剂组的87名患者。在168名参与者中，79名(47.0%)为女性，89名(53.0%)为男性，159名(94.6%)为白人，9名(6.4%)为其他种族和民族，包括亚洲和未知种族。平均(SD)年龄为46.1(13.1)岁，基线时平均(SD) MADRS评分为26.5(5.0)。这168名参与者的基线特征在治疗组之间相似(表1)。

然而，与米诺环素组(38.3% [n=31])相比，安慰剂组有更多的女性参与者(55.2% [n=48])。基线时，米诺环素组CRP水平中位数(范围)为1.2 mg/dL(0.02-22.1)，安慰剂组为0.60 mg/dL(0.05-7.30)(换算成毫克/升，乘以10)。米诺环素组的中位(范围)持续时间为41(6-952)周，安慰剂组为52(4-624)周(表1)。

缩写词：AD，抗抑郁药；BDIⅡ，贝克抑郁量表；BMI，身体质量指数；CGI，临床总体印象量表；HAMD-17，汉米尔顿抑郁评定量表；hsCRP，高敏c反应蛋白；MADRS, Montgomery -Åsberg抑郁评定量表；SCL-90-R，症状清单-90- r。

SI转换系数：将hsCRP转换为毫克/升，乘以10。

a.其他种族包括亚洲和未知种族。

b.并非所有随机患者的数据。

2.在ITT样本的168名参与者中，144人完成了6周的研究，125人完成了6个月的随访期。6周治疗期间抑郁严重程度(MADRS评分)的时间进程以及6周治疗结束时MADRS评分与基线的变化见图2。治疗6周后，米诺环素组MADRS评分平均(SD)降低8.46(7.08)分，安慰剂组平均(SD)降低8.01(9.07)分。MMRM分析评估的主要终点，2个治疗组第6周最小二乘平均值的差异无统计学意义(1.46 [95% CI,- 1.04至3.96];P=0.25)。对性别、SSRI和用药月等变量的MMRM分析进行调整，显示了治疗组之间在基线时的差异，但在主要终点上，治疗组之间没有统计学上的显著差异。反应和缓解定义为在米诺环素治疗第6周后，初始抑郁严重程度降低50%或MADRS总评分低于9分，通过logistic回归模型估计的优势比评估各组之间无统计学差异(表2)。

a 缓解被定义为MARDS得分低于9分。

b 反应被定义为第6周MADRS评分较基线降低50%。

3.次要结局指标包括BDI、CGI-S、HAMD-17和SCL-90的变化，以及TMT A、B和CRP水平的变化(图2C和2D，表3;表3、补充2中的图1-9)。米诺环素治疗与安慰剂治疗在这些次要结果上的差异无统计学意义，混合模型评估的两个治疗组基线与第6周的差异也无统计学意义。探索性分析显示，从基线到第6周，白细胞计数在治疗组之间的差异具有统计学意义(0.06 [95% CI, 0.00-0.12];P = 0.047)，根据线性混合模型，通过治疗组间最小二乘均值的差异来评估。与安慰剂组相比，二甲胺四环素组的白细胞计数下降(表3)。

通过试验期间的治疗药物监测来评估对试验药物的依从性。随机分配到干预组的所有患者均可观察到二甲胺四环素的存在。探索性终点包括基于MADRS和HAMD项目的快感缺乏、疾病行为、恐惧和/或自杀的测量(表2)。基于重复测量的线性混合效应模型，基于从基线到第6周这些探索性结果测量变化的最小二乘差异，治疗组之间没有显著差异。

缩写:BDI II，贝克抑郁量表第二版;CGI，临床总体印象量表;汉密尔顿抑郁评定量表;蒙哥马利·阿斯伯格抑郁评定量表;SCL-GSI，全球严重性指数;SCL-PSDI，阳性症状窘迫;SCL-PST阳性症状总数;TMT，试制测试，版本A或B。

a 两个治疗组第6周与基线的差异基于重复测量的线性混合效应模型的最小二乘平均值的差异。

4.对主要终点(MADRS评分)进行了性别探索性亚组分析，并对基线CRP水平、基线抑郁症状的严重程度、体重指数(BMI)和儿童创伤进行了中位数分割，以评估儿童创伤问卷(CTQ)。性别分层、基线时CRP水平分层、基线抑郁症状严重程度分层、BMI分层、儿童创伤类型或强度分层均对二甲胺四环素与安慰剂的分离没有影响(补充2中的图10-14)。

5.米诺环素耐受性良好;干预组和安慰剂组的停药率和不良事件相似。总的来说，米诺环素组85.2%的参与者(81人中69人)和安慰剂组86.2%的参与者(87人中75人)完成了为期6周的试验。图1总结了停止使用的原因。米诺环素组共发生6例严重不良事件，安慰剂组共发生7例(见附录2表1)。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：参与者于2016年1月至2020年8月在作为研究地点的9所大学医院招募。ITT样本包括米诺环素组的81名患者和安慰剂组的87名患者。

I（Intervention）干预措施：试验组米诺环素200 mg(早晨2×50 mg胶囊，晚上2×50 mg胶囊)。

C（Comparison）对照：安慰剂(早晨2粒，晚上2粒)。

O（outcome）结局：主要结局是抑郁严重程度从基线到第6周的变化，由Montgomery-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)评估。次要结局是治疗6周后的反应(MADRS评分降低50%)和缓解(MADRS评分<9)。

S（Study design）研究类型：多中心双盲随机临床试验。

二、统计方法

1.根据一项类似研究提出的标准化平均差(Cohen d)为0.5,每组64例患者的样本量在单侧显著性水平为2.5%的情况下产生80%的效力，并对主要终点(即从基线[第0周]到第6周的MADRS变化)进行双样本t检验。

根据大约20%的失访率进行调整，每个研究组的目标组规模为80人，总病例数为160人。由于主要终点的分析采用了重复测量的混合模型(MMRM)方法，比2样本t检验更有效，因此期望效力大于80%，该方法采取保守方法。样本量计算使用nQuery Advisor 7.0进行。主要评估样本遵循意向治疗(ITT)原则，包括所有接受过至少一次随机药物治疗且至少有1次基线后MADRS评分的患者。

2.连续基线特征以适当的中位数(范围)或平均值(SD)表示，分类变量以频率表示。主要终点是MADRS从基线(第0周)到第6周的变化。通过MMRM评估主要终点，并在第6周通过两个治疗组的边际均值差异报告。模型包括治疗组(安慰剂、米诺环素)、研究中心(中心1至中心9)、测量时间点(第1周至第6周)作为固定效应。其他被视为固定效应的协变量包括基线时MADRS总评分、基线交互作用时MADRS总评分和时间点交互作用时的治疗。患者特异性效应以正态分布的随机效应进入模型，期望值为0。残差采用非结构化协方差矩阵。次要结局如CGI-S、BDI、HAMD-17和SCL-90以及TMT A和B的评估与上述MADRS的评估类似。同样，实验室参数如CRP和白细胞值使用自然对数进行转换，并类似地评估到主要终点。使用logistic回归评估缓解和治疗反应的次要终点，分别将退出定义为无缓解和无治疗反应。在logistic回归模型中，治疗作为因素，MADRS基线总评分作为协变量。

3.作为探索性终点HAMD-6和基于MADRS和HAMD项目的子量表(测量快感缺乏、疾病行为、恐惧和/或自杀倾向)，与主要终点所描述的评估类似。在MADRS测量的基线抑郁症状严重程度的探索性亚组分析中，我们根据MADRS基线中位数将人群分为2个亚组。我们将结果变量作为因子及其与治疗的相互作用纳入用于初步分析的MMRM模型。同样的方法用于性别、儿童创伤问卷(CTQ)评估的儿童创伤，以及基线CRP和基线体重指数(BMI)的中位数分割定义的亚组。双侧P < 0.05表示差异有显著性;未对探索性结果的多重检验进行校正。所有分析均在SAS 9.4版(SAS Institute)中完成。