葛兰素史克公司利用QbD原理设计的关于甲磺酸卡索匹坦合成中间体分离的动态动力学方法

参考文献：Development of a Dynamic Kinetic Resolution for the Isolation of an Intermediate in the Synthesis of Casopitant Mesylate: Application of QbD Principles in the Definition of the Parameter Ranges, Issues in the Scale-Up and Mitigation Strategies | Organic Process Research & Development (acs.org)

不对称催化（二）—动力学拆分-CSDN博客 

一、QbD方法的定义：

参考文献：专栏 | 关于质量源于设计（QbD），您需要避开的4个误区 | 药时代 (drugtimes.cn)

        QbD是一种科学的、基于风险的方法，通过将药品质量和客户需求设计入药品中，在处方、工艺开发、中试/工艺放大、技术转移的过程中对生产工艺进行评价。仅仅通过生产工艺控制就能对药品质量加以控制，交付可靠稳定的药品，确保其安全和疗效。

1.常用的专业名词定义：

        1.1 QTPP(Quality Target Product Profile):确定药品目标产品质量概况。

        1.2 iCQA&CQAs(Customer Quality Assurance): 确定与药品安全性，有效性和质量密切相关的属性，即关键质量属性。

        1.3 技术风险评价（TRA（Technology Risk Assessment））：在处方确定的基础上系统考察处方因素和关键工艺参数(CPP)对iCQAs和CQA的影响，对可能影响iCQAs和CQAs的处方和goon故意因素进行技术风险评价。

二、前言：

        甲磺酸卡索匹坦(GlaxoSmithKline)是一种对中枢神经系统具有活性的药物，企业通过对生产工艺的改进确定了动态动力学分离的方法，该方法可以大大提高中间体收率，降低生产成本。

        在工业生产过程中，固体中间体的分离是纯化化合物的一种手段。通过动力学拆分沉淀一种对映体相较于其他分离方法更优选，通过简单的溶剂拆分相较于手性催化或者生物催化在某些场景中成本更低。

1. 动力学分离的问题：

        使用溶剂对对映异构体拆分，最多只能达到50%的产率，另一个构型的产物会发生丢失。目前使用溶剂分离提高产率最好的方法是将另一构型的点单独分离出来再循环，多次动力学分离以提高产率。

2.先前的合成路线：

        初始的合成路线是一个多步反应，甲磺酸盐经过9个反应包括两次中间体分离得到。粗消旋体4通过结晶从反应物中提纯为消旋体樟脑盐，然后用L-(S)-杏仁酸和2-丙醇动力学拆分，得到中间体4的产率始终再35~40%之间。最初的工艺成功地获得了中间体2，但没有成功分离中间体3，表明在反应进行的过程中无需分离外消旋盐3，这表明Stage3和Stage4可以整合为一个阶段（Stage）。该文章将优化重心放在这个整合的阶段上。