不对称催化（三）- 动态动力学拆分&动态动力学不对称转化

一、动力学拆分的基本概念：

        动力学拆分的最大理论产率为50%，通过的差异可以将两个对映异构体转化为不同构型的产物，通常情况下使用两个不同反应路径来实现。但是化学家们提供了一个更加实用的方法，通过底物的构型变化实现高于50%的产率，这种方法被称为动态动力学拆分（DKR）。

        DKR 将动力学拆分与一个将手性底物进行通过非手性中间体（）和过渡态的快速原位外消旋化过程耦合起来。随着反应较快的底物对映体通过一个对映选择性的拆分过程不断地转化为产物，（底物的两个对映体之间的）平衡总是通过一个动态的外消旋化过程进行调节。 外消旋化过程是热力学有利的，因为两种对映体混合时造成了熵的增加。

        跟动力学拆分一样，反应较快的对映体的速率（）必须比较慢的对映体的速率（）快得多。当 ＞ 20 时可以得到非常好的结果。一个成功的动态动力学拆分的典型条件是外消旋化过程的应该以大于或等于催化不对称过程的速率（即≥）进行。然而，当非常高时，即使＜ 也可能得到高ee 值的产物。

        除此之外，如果≥，DKR 会比经典动力学拆分获得更高的产物对映体过量，因为连续不断的外消旋化过程会防止阻碍动力学拆分其中一个底物对映体的累积这一过程的发生。 

        在DKR 中，底物的外消旋化过程并不涉及手性催化剂。下面会提到，当底物的对映体之间的互相转化发生在手性催化剂上时，这一过程称为动态动力学不对称转化(dynamic kinetic asymmetric transformation，DyKAT）。
       要设计一个成功的DKR，需要找出一个有效的动力学拆分，发现一种外消旋化的方法，并且外消旋化过程和拆分必须能够兼容。动态动力学拆分的产物必须在反应条件下稳定，而不发生外消旋化过程。外消旋化过程可以通过好几种机制进行，包括碱或酸催化的外消旋化、热过程、加成/消除的序列过程、氧化-还原对以及通过一个退行性（degenerative）的亲核取代反应。

二、碱催化的外消旋化的过程：

        含有带酸性氢的手性中心的底物可以发生碱催化的外消旋化过程，这被证明在许多DKR 过程中是非常理想的情况。

      1. 通过不对称氢化对1，3-二羰基化合物的动力学拆分：

        动力学拆分过程常见的是涉及羰基α位立体中心的外消旋化，通过碱催化的烯醇化形成的非手性中间体与酮之间存在平衡。动力学的一类理想底物是α-取代的β-二羰基化合物，这类化合物中的氢具有更强的酸性。在温和的条件下发生外消旋化，当这种快速外消旋化过程与一个能将其中一个对映体比另一种更快还原的氢化催化剂联合使用时，由此得到的DKR 可以以高的对映选择性和非对映选择性产生多种有用的-取代的-羟基羰基化合物。

         基于的催化剂可以以优异的对映选择性还原前手性-酮酸酯。这些催化剂也可以被用于-取代的-酮酸酯的对映选择性和非对映选择性的氢化。使用 通常以优秀的选择性得到-构型的产物。

         在这个例子中，底物的-型对映体与基于-BINAP 的催化剂反应较快，以使与-配位的酯基最近的假平伏的苯基之间的位阻作用最小化。

         动力学过程的非对映选择性翻转的一个有趣的例子涉及苏氨酸衍生物的合成。在催化含有或 基团的β-酮酸酯的还原过程中，还原以优秀的对映选择性和非对映选择性给出了式非对映体。这个动力学拆分中令人印象深刻的选择性水平与酰胺导向的氢化反应不一致。

         在使用类似物的对α-邻苯二甲酰亚胺基β-酮酸酯的动力学拆分中，反应有利于以高的对映选择性和非对映选择性生成型非对映体。不像上述酰胺，提出可通过氢键作用稳定形成式非对映体的过渡态，α-邻苯二甲酰亚胺基底物中不可能存在这样的相互作用。根据过渡态模型以及酰亚胺的羰基相对于酯羰基更强的碱性，反应很可能通过酰亚胺的螯合作用进行。因此，通过改变N 上的保护基团和催化剂的构型可以得到苏氨酸的所有4 个非对映异构体。

         基于的催化剂用的酮内酯的动态动力学拆分时，主要产物（R）-醇具有94% ee，其syn∶anti 比例为98∶2。相反，外消旋的酮酸酯的还原得到了1∶99～3∶97 的syn∶anti 比例和90%～95%的ee 值，这些反应中的非对映选择性可以通过一个相似的立体化学模型来解释。

        2. 通过不对称催化实现对α-异丙基酮的动力学拆分： 

            在碱性条件下，使用进行氢化还原，以99.8∶0.2 的非对映体比例得到了产物醇。cis 产物具有93%ee。

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        该反应首先通过氢气对钌催化剂的加成，再通过负氢迁移实现对cis-(R,R)型产物的合成。如果使用(S,S)-DPEN型配体，则可以实现对cis-(S,S)型产物的合成。

        下面使用Xyl-BINAP配体以及降低温度之后， 配体的空间位阻增大，ee值更高，cis:trans更高。

         3. N-羧基环内酸酐的动力学拆分：

            结构相近的底物的动力学拆分过程的动力学研究表明，反应对底物、醇和胺催化剂
都表现出了一级依赖关系。在假一级反应条件下，测量到的动力学同位素效应(kROH/kROD)为1.3。这些观察到的结果很可能是由一般碱催化机制而引起的。醇解是周转控制步骤（turn-over-limiting step），该步骤是由胺催化剂介导的。

            反应可能存在两个决速步，乙酰胺盐的形成或乙醇的亲核进攻，实验证明，使用三氟乙醇相较于乙醇亲核反应速度更快，所以碱催化的醇亲核进攻并非决速步。 反应速率主要取决于乙酰胺盐的形成。

           原则上可以作为碱用于催化乙醇的脱氢亲核进攻与N-羧基环内酸酐中羰基α位脱氢发生外消旋化。实际上，在低温的条件下（-78℃），外消旋的反应速率远远低于醇脱氢亲核进攻的反应速率（）。

         与三分子醇解的活化熵相比，双分子外消旋化过程的活化熵通常具有较小的负值。基于醇解和外消旋化的不同的温度行为，可以推断升高温度会造成对外消旋化比对醇解更大程度的加速。

        在-78℃下，N-羧基环内酸酐，仅仅存在动力学拆分，从而形成产率46%,97%ee的(S)式产物。逐渐升高温度之后，发生双分子外消旋化效应，分子拔氢速度加快，从而形成动态动力学拆分，实现异构体从(R)式向(S)式的转化。最终收产率100%，ee值为86%的(S)型产物。

        将醇变成烯丙醇时也使很多芳基和杂芳基底物的反应产物的ee 值提高到了≥90%，产率≥93%。

        4. 二级醇的动态动力学拆分： 

          过渡金属配合物可以在温和的条件下催化二级醇的外消旋化。将过渡金属催化剂外消旋化二级醇的能力与酶催化的酰基化反应的高效性相结合，已经发展出了一类最令人印象深刻的动态动力学拆分。

          底物醇的外消旋化使用的负氢钌催化剂可以不使用碱催化进行，从而避免了碱对于酰基化反应的影响。机理和计算结果证明，钌配合物支持环戊二烯基上的羟基介导的协同氢转移，得到(S)型产物。

        4.1 Aldol反应与二级醇动态动力学拆分结合的串联反应：

          钌催化的DKR 也被用于合成β-羟基酸衍生物的一锅法aldol/DKR 过程。首先使用LDA 产生烯醇负离子，然后与醛偶联形成外消旋的aldol 加合物。去除THF，加入叔丁基甲基醚（TBME）、二聚钌催化剂可以非常高的对映选择性分离得到aldol 产物。

三、通过亲核反应实现的动力学拆分：

          杂化的立体中心发生外消旋化的另一种机理是退行性亲核取代，基于这些反应的DKR 已经出现。在进行使用(salen)Co 配合物进行官能团化环氧化物的水解动力学拆分的一项研究中，发现表溴醇在动力学拆分过程中发生了快速外消旋化，表明它可能是DKR 的一个很好的底物。

            通过使用的催化与型表溴醇形成单齿配体，从而在水的作用下形成双醇，后续在的作用下发生闭环形成型产物。

四、动态动力学不对称转化的基本概念：

        动态动力学拆分（DKR）和动态动力学不对称转化（DyKAT） 的主要区别在于预先存在的立体模型的转化机制，动态动力学拆分主要通过非手性的过渡态实现。而动态动力学不对称转化依赖拆分步骤中的催化剂，通过在手性催化剂上的相互转化得到非对映异构的催化剂-底物加合物，存在差向异构化过程和去对称化过程。

          在差向异构化中，底物的对映体（）结合在催化剂上（）。得到非对映异构体的催化剂-底物加合物（），通过产物反应速率的差异化（）和催化剂-底物加合物（）的相对浓度。而在去对称化过程中，形成单一的催化剂-底物加合物，再通过反应速率的差异化实现动态动力学不对称转化。

        1. 通过差向异构化的动态动力学不对称转化： 

             1.1 不对称Π-烯丙基的动态动力学不对称转化：

               该反应在研究之初使用钯催化剂实现对丁烯酸内酯的动态动力学，仅仅达到50%的转化率和低ee率回收了起始原料，推测这可能是由起始的丁烯酸内酯外消旋化造成的产物。尝试进行DKR 并通过加入碱来促进起始原料丁烯酸内酯的外消旋化（路径a，Boc = t-BuOCO）得到了更低的对映选择性。另一种策略是非对映异构的π-烯丙基钯配合物的异构化。认为π-烯丙基非对映体发生异构化的最有可能的两种机理列于下图中。