一作解读Gut：人体最初的微生物起源与生殖健康

本文同步“宏基因组”公众号，作者为文章第一作者王金锋博士。

宏基因组按：上个月我们发布了赵方庆团队近期发表在Gut (IF = 16.658) 杂志上关于 《妊娠期糖尿病与孕妇及其新生儿微生物菌群失调有关》的研究。6月24日参加中科院微生物所王军研究员发起，中科院北京生科院赵方庆团队承办的第五期《菌群月坛》，有幸听跟随本文一作王金锋博士学习最权威的解读，即听到了文章背后有趣的故事，又学习了发现过程中很多的思想、技巧和方法，收获颇丰。今获作者同意，分享成果简介和报告PPT全部内容，方便广大读者阅读学习本文。

王金锋博士在第5期菌群月坛上分享其最近研究成果

第五期菌群月坛小伙伴合照

科普版介绍

我们不仅仅是一个人，还是一堆移动的微生物。这是因为在体内和体表与人一起生活的微生物（最主要是细菌）种类和数量十分惊人。目前流传比较广泛的说法是，一个人仅肠道细菌的数量就能够达到十万亿以上，这个数量是人本身细胞数量的十倍。即使最近的研究经过保守估计，人身上生活的细菌数也与人本身的细胞数相当。如果从生命构成的角度来说，所谓人体其实更应该被看成是人类与细菌的一个集合体。

我们都很清楚人的生命是从受精卵开始的，那么这样多的细菌是从什么时候开始出现在人体的呢？又是从什么地方获得的呢？这一直是一个迷。

图1 人体微生物的主要生活环境（图片修改自已发表学术论文）

在很长一段时间内，生命科学和医学界都觉得正常的子宫胎盘里不可能有细菌存在，认为人类新生儿一定也是在出生以后才第一次接触并获得了细菌（图2A）。

然而，No！No！No！中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究团队通过最新的研究，从刚出生几秒钟（此时后天的细菌还来不及沾染和繁殖）的新生儿体内检测到了细菌遗传物质，所以现在看来，“人类宫腔内就有细菌、人体细菌是与生俱来的”这种观点比较可信（图2B）。

图2 关于人体最初的细菌来源的猜想（图片修改自已发表学术论文）

目前认为可能有两种途径导致宫腔内出现了细菌：一是孕妇阴道中的细菌向上行走，进入子宫；二是孕妇牙龈发炎破溃，使口腔里的细菌进入了血液，并经血流传播到子宫内。不管是哪种途径都毫无疑问，新生儿最初的细菌来自他们的母亲。

还没出生前，我们就和细菌相遇了，会不会感到担心？日常生活里，一提起细菌不少人都会谈虎色变，大家会不自觉地把它们和各种疾病联系到一起。这种发自内心的恐惧并非毫无道理，一些被认定为病原菌的细菌的确能够直接对人体健康产生不良影响，导致感染和发炎甚至死亡。

在这里我可以给大家列出一长串熟悉或陌生的名单，比如：肺炎链球菌是细菌性肺炎最常见的病原菌；金黄色葡萄球菌会引起毛囊炎和皮肤感染等；艰难梭菌能够造成非常严重且难以治愈的腹泻而危及生命；还有臭名昭著的幽门螺杆菌，它是诱发胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等疾病的罪魁祸首，也是胃癌的风险因素。

但您或许还不了解，病原菌只是人体内众多细菌中的少数派，在正常情况下，绝大多数的细菌与人体共生并和平相处，甚至有利于我们的健康。

这些共生细菌淬炼着新生儿的免疫力，尤其是呼吸和消化系统。很多时候共生细菌通过占领人体内空间防止病原菌的侵入和过量繁殖，起到屏障保护的作用；也能够帮助新生儿消化母乳、提供一些营养物质和人体自身不能合成的维生素等。如果在特定时期没有或很少接受细菌的刺激，免疫系统的功能就会减弱，不能产生相应的抗体来对付病原菌，这也是剖腹产的新生儿与顺产婴儿相比，免疫力低下、易患过敏和哮喘的一个原因。

图3 母亲的菌群会对后代造成的影响（图片修改自已发表学术论文）

另外，怀孕期间产妇也可能把异常的菌群传递给新生儿，导致他们消化和代谢能力减弱或者病原菌的数量增加，所以肥胖的孕妇可能会把不正常的菌群遗传给了她们的孩子而引起后代肥胖（图3）。还有一些细菌属于“条件致病菌”，在一般情况下不会引起疾病，但有外界条件改变或一些因素诱导时，就会使整个菌群的组成发生改变，导致疾病爆发。

所以，新生儿从母体那里有没有获得细菌，获得了什么样的细菌就显得非常重要了。这就提醒我们要关注母婴健康，在重视孕妇本身的营养和健康的同时，关心孕期菌群变化也同样十分必要。

专业版导读

　近年来，研究人员发现人类生命活动早期的菌群构成不仅对新生儿的生理发育至关重要，也对他们未来的健康产生非常重要影响。异常菌群可以通过引起免疫和代谢系统紊乱导致新生儿疾病，同时也会增大儿童和成年时患相关疾病的概率。新生儿菌群异常会通过分娩（自然分娩或剖宫产）、喂养（母乳或配方奶）、抗生素摄入、饮食和环境暴露等引起。流行病学调查数据显示这些因素与多种疾病之间存在明确的相关性。比如，剖宫产与自然分娩的新生儿相比，菌群差异显著。因前者缺少了母亲生殖道中的某些微生物组分，所以剖宫产新生儿通常免疫力较弱，且患肥胖、过敏和哮喘等慢性疾病的风险增加。有临床试验甚至尝试通过移植生殖道菌群的方法恢复这些组分，希望能够使剖宫产新生儿获得来自母亲生殖道的菌群。
　　长期以来，人们普遍认为宫腔是一个无菌的环境，只有当新生儿出生时才首次接触微生物。所以之前几乎所有的知识和临床干预操作都是建立在分娩或出生后获得菌群的理论基础之上，对新生儿最初的菌群定植以及孕期和产前菌群结构的影响因素，目前仍然有许多的未解之谜。实际上，人们还不能确定人体微生物何时开始以及如何开始。新生儿第一次接触微生物发生在分娩之前还是出生以后？孕期健康能否改变母亲的微生物群并传递给婴儿？日前，中科院北京生科院赵方庆课题组在国际著名学术期刊Gut上发表了题为“Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus”的研究论文，介绍了他们研究新生儿初始菌群定植和变化的最新成果，在揭示孕期健康对孕婴微生物组的塑造作用方面取得重要进展。
　　
　　研究人员经过两年半的时间从486个孕妇和新生儿的多个身体位点收集了上千例样本。入选的新生儿大多为剖宫产，样本类型包括羊水、口腔、咽喉和肠道，除肠道外均采自刚分娩数秒时间内，避免了分娩时受到产妇生殖道微生物的污染以及出生后细菌的快速增殖，因此能够反映新生儿出生前在宫腔内的菌群定植情况。其中特别是深处于新生儿体内的咽喉位点，在剖宫产过程中不会接触到外界环境，所以可以完全排除产妇和周边菌群的干扰。基于16S rRNA基因的深度测序和分析，研究人员从新生儿所有的样本类型中都检测到了门类丰富的细菌，其多样性超过孕妇阴道菌群，有的样本类型甚至接近孕妇口腔和肠道，并且样本类型之间在菌群聚类时形成了明显不同的簇。这些证据表明新生儿最初的菌群定植远早于先前的假设，而是在宫腔内已发生并出现了原始的位点特异性群落分化（图）。为了进一步探索母体对新生儿菌群的贡献，研究人员以妊娠期糖尿病作为病例，揭示孕期健康导致的微生物扰动对新生儿菌群的影响。结果观察到母亲患有妊娠期糖尿病的新生儿，其微生物群落组成发生了明显改变，而且在患病组样本间呈现出趋同发展的特征。不仅如此，无论是菌属丰度还是相关性，许多细菌在新生儿和孕妇多位点间的变化趋势高度一致，说明妊娠期糖尿病可能在孕期塑造了相似的孕婴菌群结构，当然也可能是发生了改变的孕妇菌群垂直传播给了后代。通过对新生儿肠道样本进行宏基因组测序，研究人员还发现与妊娠期糖尿病相关的新生儿菌群发生改变，进而导致了肠道微生物代谢潜力的降低以及病毒检出率的提高，因此妊娠期糖尿病可能会对新生儿健康产生风险。
　　该研究证明了新生儿在出生前就已经获得了微生物“种子”，定植的菌群已出现较原始的位点特异性分化。尽管我们尚不清楚它们从母体到胎儿的传递途径，但这些发现将有助于我们更好地理解人体微生物的起源以及孕妇菌群对胎儿健康的影响。这项研究展示了另外一种潜在的遗传形式——菌群遗传，让我们认识了孕期健康对新生儿生命活动初期菌群形态建成的贡献，强调了解孕婴菌群的重要性，并提供了一种有前景的思路，即通过母体干预来调节初始菌群定植以及微生物之间的相互作用，以降低孕期疾病导致不良妊娠结局的风险。
　　
　　中科院北京生科院王金锋副研究员、史文聿博士和温州市人民医院妇产科实验室主任郑加永医师为论文的共同第一作者，北京生科院赵方庆研究员为通讯作者。研究得到了国家自然科学基金优秀青年项目及面上项目、国家重点研发计划、中科院重点部署项目（微生物组计划）的资助。
　　

报告PPT

赵方庆团队简介

赵方庆研究员2001年获青岛海洋大学海洋生物学、计算机技术及其应用专业学士学位，2006年获中国科学院海洋研究所博士学位，研究方向为海洋生物基因组学。他在博士期间获得了中国科学院院长特别奖（2006），中国科学院优秀博士论文（2007），国家海洋科学技术奖一等奖（2012）。2006年月至2010年底他在美国宾州州立大学比较基因组学和生物信息学研究中心从事计算生物学和基因组学的研究工作。2010年10月被中国科学院北京生命科学研究院聘为“百人计划”研究员，研究方向为计算基因组学。2017年获获国家自然科学基金优秀青年科学基金资助。

赵方庆现为中科院北京生命科学研究院科研部副主任、技术平台部主任、计算生物学联合研究中心秘书长，中国生物工程学会计算生物生物学与生物信息学专委会副主任、副秘书长，任《Briefings in Bioinformatics》,《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》,《Hereditas》等国际刊物编委。2012年他获得中国科学院“科技创新交叉与合作团队”计划的资助，成立了“计算基因组学”交叉合作团队。近年来，他一直围绕着非编码RNA和宏基因组学等科学问题开展研究工作并取得重要研究进展。目前，以第一作者或通讯作者身份在生物信息学和基因组学领域国际刊物发表学术论文50余篇。

课题组主页：http://bioinfo.biols.ac.cn/

Reference

1. 宝宝与细菌的初次邂逅，在妈妈的肚子里 https://mp.weixin.qq.com/s/clkFXK9AMMkWNNy7yqCubg
2. 北京生科院揭示孕期健康可以塑造新生儿初始菌群 http://www.biols.cas.cn/xwdt/zhxw/201805/t20180516_5011717.html
3. 论文网址 http://gut.bmj.com/content/early/2018/05/14/gutjnl-2018-315988.long

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