文献阅读：Pathway Ensemble Tool癌症通路和治疗法的无偏发现

介绍

正确地识别生物途径的扰动是揭示基本疾病机制和发展急需的治疗策略的关键步骤。然而，目前的工具是否最优化用于无偏发现相关途径仍然不清楚。在这里，我们创建了“基准测试”（Benchmark）来严格评估现有工具，并发现大多数工具的功能都不够理想。因此，我们开发了“途径集成工具”（Pathway Ensemble Tool，简称PET），它在性能上超过了现有方法。通过应用PET，我们在12种癌症类型中鉴定了预后的途径。PET鉴定的预后途径提供了额外的见解，这些途径中的基因作为临床结果的可靠生物标志物。此外，使用药物再利用策略对这些途径进行规范化代表了治疗机会。例如，预测用于膀胱癌的顶级再利用药物，即CDK2/9抑制剂，在体外和体内都能抑制细胞生长。我们预计，使用基准测试和PET进行无偏途径发现将为一系列疾病提供对疾病机制的额外见解，从而实现生物标志物的发现和治疗策略的制定。

出发点：

• 正确识别生物途径的扰动是揭示疾病基本机制和发展治疗策略的关键步骤。
• 当前工具是否最优化用于无偏发现相关途径尚不清楚。
• 为了更好地理解复杂疾病的发病机制，需要一种无偏的、系统的方法来识别和排序关键的失调细胞途径。
• 作者旨在开发和验证一种新的方法，可以更准确地发现和量化癌症中的失调途径，并最终有助于生物标志物的发现和治疗策略的发展。

方法：

• 构建了一个评估平台"Benchmark"，用于明确评估常用途径/基因集分析工具在实验设置下的表现。
• Benchmark包含三个组成部分：输入基因集（IGS）、目标基因集（TGS）和用于测试IGS和TGS之间统计关系的途径富集分析工具。
• 开发了"Pathway Ensemble Tool" (PET)，它通过统计组合多个输入方法的排名指标来发现生物学途径。
• PET使用期望最大化（EM）算法来获取转录本兼容性计数（TCCs）的最大似然估计（MLE）。
• 通过Benchmark评估了PET的性能，并与其他常用工具进行了比较。

结论：

• 开发了两个工具，“Benchmark"和"Pathway Ensemble Tool” (PET)，用于评估现有工具并发现癌症相关途径。
• Benchmark用于评估现有途径分析工具的性能，发现大多数工具的性能并不理想。
• PET作为一种新的方法，通过结合多个输入方法的排名指标，在无偏识别失调途径方面表现优于现有工具。
• 应用PET，研究人员在12种癌症类型中鉴定了预后途径，这些途径中的基因可以作为临床结果的可靠生物标志物。
• 通过药物再利用策略对这些途径进行规范化，代表了治疗机会。例如，预测用于膀胱癌的顶级再利用药物CDK2/9抑制剂，在体外和体内都能抑制细胞生长。

数据和代码

The source codes and stable releases for Benchmark

• [https://github.com/hedgehug/Benchmark]

• PET are provided in GitHub repository and have also been deposited to the

Figshare database

• [https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.7252324]100