Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是一种有效的选择性口服 MEK1 抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

中文名：考比替尼

CAS：934660-93-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是一种有效的选择性口服 MEK1 抑制剂，对 MEK1 的 IC50 为 4.2 nM 。 IC50 和目标：IC50：4.2 nM (MEK1)  

体外：Cobimetinib (GDC-0973) 对 888MEL 和 A2058 细胞的 EC50 值分别为 0.2 μM、10 μM。黑色素瘤细胞用 EC50 浓度的 MEK 和 PI3K 抑制剂处理 24 小时（888MEL：0.05 μM GDC-0973、2.5 μM GDC-0941；A2058：2.5 μM GDC-0973、2.5 μM GDC- 0941)[1]。线粒体 OXPHOS 限制了黑色素瘤中 cobimetinib (100 nM) 诱导的细胞死亡，并在 A375 细胞中激活了组成型 MAPK[4]。

体内：在 NCI-H2122 KRASG12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植模型中，高达 5 mg/kg Cobimetinib (GDC-0973) 治疗导致中度 TGI，而 10 mg/kg 接近肿瘤停滞[ 1]。 GDC-0973 和 GDC-0941 每天 (QD) 或每三天 (Q3D) 作为单一药物或组合对 A2058 荷瘤小鼠给药。 GDC-0973 和 GDC-0941 与肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为 0.00102 和 0000651 μM-1 h-1[2]。单剂量 GDC-0973（1、3 或 10 mg/kg，口服）后，根据异种移植小鼠中的肿瘤浓度，估计 %pERK 降低的体内 IC50 值为 0.78 (WM-266 -4) 和 0.52 μM (A375)[3]。

动物体内实验:将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重悬于Hank平衡盐溶液中，并皮内植入雌性NCR裸鼠的后胁腹。在植入后第11或13天，将肿瘤体积约为100至120mm 3 的异种移植小鼠随机分配至8组（每组n=27），4个单剂量组和4个多剂量组。随机化和分组后一天，单剂量组的小鼠口服单剂量载体（注射用水 USP）、1、3 或 10 mg/kg Cobimetinib（GDC-0973，以游离碱当量表示） ）。多剂量组的小鼠每天口服媒介物（注射用水 USP）、1、3 或 10 mg/kg 的 GDC-0973，持续 14 天。血浆和肿瘤样本（每个时间点 n=3）是在给药前和给药后 2、4、8、16、24、72、120 和 168 小时第 1 天（单剂量组）或第 14 天从安乐死小鼠收集的。多剂量组）。样品在分析前储存在-80°C。使用液相色谱/串联质谱法 (LC/MS-MS) 测定血浆和肿瘤裂解物中的 GDC-0973 浓度。该检测的动态范围为 0.004 至 35 μM。

 参考详情：www.medchemexpress.cn/Cobimetinib.html

参考文献：

[1]. Hoeflich KP, et al. Intermittent administration of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers robust apoptosis and tumor growth inhibition. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):210-9.

[2]. Choo EF, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jan;71(1):133-43.

[3]. Wong H, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1;18(11):3090-9.

[4]. Corazao-Rozas P, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors. Oncotarget. 2016 Feb 29. doi: 10.18632/oncotarget.7790.