中文名:考比替尼
CAS:934660-93-2
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.
生物活性:Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是一种有效的选择性口服 MEK1 抑制剂,对 MEK1 的 IC50 为 4.2 nM 。 IC50 和目标:IC50:4.2 nM (MEK1)
体外:Cobimetinib (GDC-0973) 对 888MEL 和 A2058 细胞的 EC50 值分别为 0.2 μM、10 μM。黑色素瘤细胞用 EC50 浓度的 MEK 和 PI3K 抑制剂处理 24 小时(888MEL:0.05 μM GDC-0973、2.5 μM GDC-0941;A2058:2.5 μM GDC-0973、2.5 μM GDC- 0941)[1]。线粒体 OXPHOS 限制了黑色素瘤中 cobimetinib (100 nM) 诱导的细胞死亡,并在 A375 细胞中激活了组成型 MAPK[4]。
体内:在 NCI-H2122 KRASG12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植模型中,高达 5 mg/kg Cobimetinib (GDC-0973) 治疗导致中度 TGI,而 10 mg/kg 接近肿瘤停滞[ 1]。 GDC-0973 和 GDC-0941 每天 (QD) 或每三天 (Q3D) 作为单一药物或组合对 A2058 荷瘤小鼠给药。 GDC-0973 和 GDC-0941 与肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为 0.00102 和 0000651 μM-1 h-1[2]。单剂量 GDC-0973(1、3 或 10 mg/kg,口服)后,根据异种移植小鼠中的肿瘤浓度,估计 %pERK 降低的体内 IC50 值为 0.78 (WM-266 -4) 和 0.52 μM (A375)[3]。
动物体内实验:将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重悬于Hank平衡盐溶液中,并皮内植入雌性NCR裸鼠的后胁腹。在植入后第11或13天,将肿瘤体积约为100至120mm 3 的异种移植小鼠随机分配至8组(每组n=27),4个单剂量组和4个多剂量组。随机化和分组后一天,单剂量组的小鼠口服单剂量载体(注射用水 USP)、1、3 或 10 mg/kg Cobimetinib(GDC-0973,以游离碱当量表示) )。多剂量组的小鼠每天口服媒介物(注射用水 USP)、1、3 或 10 mg/kg 的 GDC-0973,持续 14 天。血浆和肿瘤样本(每个时间点 n=3)是在给药前和给药后 2、4、8、16、24、72、120 和 168 小时第 1 天(单剂量组)或第 14 天从安乐死小鼠收集的。多剂量组)。样品在分析前储存在-80°C。使用液相色谱/串联质谱法 (LC/MS-MS) 测定血浆和肿瘤裂解物中的 GDC-0973 浓度。该检测的动态范围为 0.004 至 35 μM。
参考详情:www.medchemexpress.cn/Cobimetinib.html
参考文献:
[1]. Hoeflich KP, et al. Intermittent administration of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers robust apoptosis and tumor growth inhibition. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):210-9.
[2]. Choo EF, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jan;71(1):133-43.
[3]. Wong H, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1;18(11):3090-9.
[4]. Corazao-Rozas P, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors. Oncotarget. 2016 Feb 29. doi: 10.18632/oncotarget.7790.