DS分子骨架跃迁

当我们通过筛选获得了一种有潜在活性的小分子化合物，并想以此作为先导化合物进行结构改造时，可以采用骨架跃迁（Scaffold Hopping）的改造方式。所谓分子骨架跃迁是将一个配体的核心骨架替换为一个新的具有类似功能的基团来提高化合物的性质或者寻找具有类似功能的全新化合物。应用这种方法，在充分考虑活性的基础上，可以设计出突破专利保护，结构新颖，且可能改善药物代谢动力学性质的全新药物分子。

DS执行骨架跃迁时大致经历三步：

• 指定先导化合物需要优化的骨架片段；
• 从内置数据库中按照一定的标准检索出与所选骨架片段相似的碎片分子；
• 将检索到的碎片分子进行原位替换。

1.仅基于配体分子的骨架跃迁

• 读入配体分子文件

这种情况下只需要读入需要优化的配体分子即可。我们试着读入DS的内置演示文件。在文件管理器种依此打开:
Samples->Tutorials->Receptor-Ligand Interactions->1o86_ligand.sd
如果找不到文件管理器，可以如下图所示光标定位到Protocals上，右击勾选Files即可。

• 选择需要“跃迁”的骨架原子

你可以通过shift+鼠标左键选中需要跃迁的原子。

• 先导化合物优化（骨架跃迁）

首先定位到Receptor-Ligand Interactions栏下，接着选择:
Tools->Lead Optimization->Replace Fragment

调整参数

点开Advanced调整高级参数。可以看到Number of Similar...能控制结果输出个数，但你会发现最终实际输出个数多数情况下低于这个数，如果相差不多可以不必过多关注，但如果相差很多，这时就需要适当增加Maximum Distance数值（0~1取值）以提高阈值从而增加结果输出。

• 结果分析

按照分子相似性所在的列进行降序排序：

当然你也可以选择另存为mol2格式，用pymol打开查看：

2.基于受体-配体复合物的骨架跃迁

由于配体分子是结合在蛋白活性空腔而发挥作用，如果仅仅只从碎片相似度角度进行骨架替换那么就忽略了配体和蛋白的相互作用。为了同时考虑到蛋白对配体结合的影响（如非键作用及位阻效应），人们又发展了基于受体-配体复合物的骨架跃迁。

• 读入配体分子文件

读入DS的内置演示文件。在文件管理器种依此打开:
Samples->Tutorials->Receptor-Ligand Interactions->1o86_complex.dsv

• 选择需要“跃迁”的骨架原子

通过shift+鼠标左键选中需要跃迁的原子。

• 先导化合物优化（骨架跃迁）

定位到Receptor-Ligand Interactions栏下，接着选择:
Tools->Lead Optimization->Replace Fragment

上图操作中Interacting Residues参数选择了的内容是预先定义好的残基组，这些组内的残基与“需要跃迁的骨架区域”有相互作用。

• 结果分析