JCIM | 一种考虑受体结构的从头药物生成方法-SBMolGen

2021年，Biao Ma等人在JCIM期刊上发表了一篇名为**“Structure-Based de Novo Molecular Generator Combined with Artificial Intelligence and Docking Simulations”**文章。介绍了一种考虑受体结构的从头药物生成方法。

方法

此方法灵感来源于2017年的一篇**“ChemTS: an efficient python library for de novo molecular generation”**，文章提出了将RNN模型与MCTS（蒙特卡洛树搜索法）组合使用以产生全新结构的化学分子。

• RNN模型：即循环神经网络。每个化学分子都可以写成由字符组成的SMILE格式，同样的每个SMILE字符串也可以转为化学分子。由此人们很自然地想到使用擅长语言学习的RNN模型产生全新的SMILE式。
  如苯环的SMILE式为‘C1=CC=CC=C1’，如果这时有一个训练好的RNN模型，这时我输入"C1=",那么该模型估计下一个字符大概率为“C”，再接着是“C”，然后是“=”，“C”，“C”，“=”，“C”，“1”。这就像是有一双无形的手推动着字符串向后延伸。
• MCTS:如上图所示，MCTS包含四个过程，分别是“Selection”, “Expansion”, “Simulation”, “Backpropagation”。“Selection”就像是我们“喂”给RNN模型的引子，“Expansion”就是借助RNN模型的推动力将这个引子延续下去，“生长”下去。但这种生长不能是无序的，否则生成的分子性质不能满足我们的需求，因此需要在“Simulation”这一步对生成的分子进行品质验证。比如我想看看它们能否和目标受体结合稳固，能否有更好的logP,能否满足类药五原则等；在验证之后，将验证结果在“Backpropagation”这一步反馈给“Expansion”这一步，调整各个延伸结点所占权重，重新生成新的分子。就这样重复几轮就能得到需要的分子了（下图的描述更直观了一点）。

step1相当于MCTS中的“Selection”, “Expansion”；
step2及step3相当于MCTS中的“Simulation”；
step4相当于MCTS中的“Backpropagation”。

结果

在C取值不同的情况下,生成分子收敛情况。C值越小收敛越快，可能由于C值越小降低了生成分子的多样性（从获得先导化合物的角度来讲，还是希望能获得的分子更具多样性，因此C应取大一点）。这里文章中没有解释参数C的含义，不过我在代码中找到了参数C在“Selection”环节中有所出现，应该是控制第一步选择结点数量，C数值越大则选择的结点越多，那么产生的分子骨架也越多样。

灰色点表示训练的分子集，彩色点表示不同时间生成的新分子。当C值越大时，新分子的分布范围越广，对化学空间的探索性更大。

不同受体，在C取值不同的情况下，生成的分子与靶向各受体的阳性药的相似性系数Tanimoto分布。很明显的越晚生成的分子与阳性药的相似性更高。

不同受体，在C取值不同的情况下，生成的分子可合成性分布情况（SA是定量评估分子合成难易程度的数值，取值1-10，越靠近1表明越易合成）。整体均小于3.5，当C取值1时，明显向数值更小的区间转移。

不同受体，在C取值不同的情况下，生成的分子类药性分布情况。（QED是定量评估类药性的数值，取值0-1，越靠近1表明成药性越好）

C取值不同的情况下，生成的分子与受体对接打分分布情况。显示SBMolGen好于GENTRL（一种使用对抗神经网络进行药物从头设计的方法）。

The interfragment interaction energy（IFIE）与实验测定的蛋白配体结合能显现良好的相关性（结合能与解离常数转换关系ΔG =−RT·ln(1/Kd)）；且随着SBMolGen运行时间延长，越晚生成的分子IFIE更小，意味着与蛋白结合更强。