质量风险管理工具

 

       质量风险管理工具通过提供文件化的，透明的和可重现的方法来完成质量风险管理程序的步骤，以提供一科学实用的决策制订方法。质量风险管理工具及支持性统计工具可以结合起来使用。它们的结合使用提供了一定的机动性，可便于质量风险管理原则的应用。

1、基本风险管理简易方法

一些简单的技术常用来组织资料以及简单决策制构成风险管理。这些简单技术包括:

•流程图;

•核对单;

•过程结构和分布图;

•因果图(也称为石川图或鱼骨图)。

2、故障模式效应分析(FMEA)

故障模式效应分析(见 IEC 60812)提供了一个评价过程潜在故障模式以及在输出和/或产品性能上的可能效应。一旦建立了故障模式，可以采用风险降低可以用于消除、包容、降低或控制潜在故障。故障模式效应分析依赖于对产品与过程的了解。故障模式效应分析有系统地将复杂过程分析方法分解为易操作的几个步骤。其对于汇总故障重要模式，引起这些故障的因素以及这些故障的可能的效应，是一个强有力的工具。

潜在应用领域

故障模式效应分析可以用来列出需优先考虑的风险并且监督风险控制活动的有效性。

故障模式效应分析可以用于设备与设施，并且可能用于分析一个制造运作，以及对产品和过程的影响。故障模式效应分析的输出结果可以作为设计，或进一步分析，或作为部署资源的指导。

3、故障模式影响与严重性分析(FMECA)

故障模式效应分析可能会延伸用来整合成为一个对结果的严重程度的调查 ，它们各自发生的概率以及它们的可检测性，并且可能成为一个故障模式影响与严重性分析 (FMECA;见 IEC 60812)。为了进行这样一个分析，应该建立产品或过程规范。故障模式影响与严重性分析可以辨识在哪里应该有另外的预防措施以使风险昀小化。

潜在应用领域

故障模式影响与严重性分析在制药业界里的应用昀可能是用于与制造过程相关的故障以及风险;然而，它并不局限于这方面的应用。故障模式影响与严重性分析的输出是对于每个故障模式给出一个相对风险的“分值”，其被用于在风险基础上对这些模式进行排序。

4、故障树分析(FTA)

故障树分析工具(见 IEC 61026)是一个用来假设一个产品或过程功能性故障的方法。该工一次评价一个系统(或子系统)的故障，但可通过辨识因果链来合并引起故障的多种原因。它的结果是以故障类型树的形式以图表现出来。在该树的每个级 ，故障模式的结合是以逻辑算符(“与”门，“或”门等)来描述的。故障树分析依赖于专家对过程的了解以辨识原因因素。

潜在应用领域

故障树分析可以用于建立达到故障根本原因的途径。故障树分析可以用来调查投诉或偏差以便全面地理解它们的根本原因，并且确保所预期改进将会完全解决该问题，并且不会导致别的问题发生(如，解决了一个问题但引起了另不同的问题)。故障树分析对于评价多个因素如何影响一个给定的问题来说是一个有效工具。故障树分析输出结果包括了一个可视的故障模式描述。它对于风险评估以及开发监督程序都非常有用。

5、危害分析关键控制点(HACCP)

危害分析关键控制点是确保产品质量，可靠性及安全性的(见 WTO WHO Technical Report Series No 908， 2003 Annex 7)系统的，前瞻的以及预防性的工具。它是一个结构性的方法，其通过采用技术和科学原则去分析、评价、预防和控制由于产品的设计、开发、生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。

危害分析关键控制点由下列七个步骤组成:

(1) 对过程的每一步进行危险分析并辨识预防措施;

(2) 确定关键控制点;

(3) 建立关键限度;

(4) 建立一个监测关键控制点的监控体系;

(5) 建立当监测显示关键控制点并不在控制状态时应该采取的纠正措施;

(6) 建立证实危害分析关键控制点体系在有效运转的系统;

(7) 建立一个保持记录的系统。

潜在应用领域

危害分析关键控制点可用于对与物理，化学和生物危险因素(包括微生物污染)有关风险的辨识及管理。当产品和过程被充分理解来支持关键控制点辨识时 ，则危害分析关键控制点是非常有用的。危害分析关键控制点分析的结果是一个促进对生产过程中的关键点进行监控的风险管理工具。危害分析关键控制点分析输出的是风险管理资料，其有益于关键点的监控，不仅仅在制造工艺中，而且也在其它生命周期的阶段。

6、危害及可操作性分析(HAZOP)

危害及可操作性分析(见 IEC 61882)是基于这样一个理论基础，假定风险事件是与设计或操作意图之间的偏差造成。它是采用所谓的“引导词”来辨识危险因素的系统头脑风暴技术。“引导词”(如，否，更多，除了，部分等)被用在相关参数(如污染，温度)用来帮助辨识与正常使用或设计意图之间的潜在的偏差。它通常起用一组具有覆盖过程或产品设计及其应用等专门技术的人员。

潜在应用领域

危害及可操作性分析可以应用于原料药和制剂产品制造过程，包括外部生产以及配方，同样上游的供应业界，设备和设施上。在制药界，它还被主要用于评价过程安全性的危险因素。与危害分析关键控制点类似， 危害及可操作性分析分析的输出也是风险管理的关键操作列表。它可以促进制造过程关键点的有规律的监测。

7、预先危险分析(PHA)

预先危险分析是一种基于应用以前的经验，或危险因素知识或故障，来边式未来的危险因素，危险处境与可能导致伤害的事件，并对给定的活动，设施，产品或系统估计其发生概率的工具。该工具由以下组成:1)辨识风险事件发生的可能性，2)对于可能导致的健康伤害或损害程度的定性评价，3)用合并严重性和事故的可能性对危险因素进行相对排行，及 4)辨识可能的补救措施。

潜在应用领域

预先危险分析在可以使用已经有技术，而无需使用更深入的技术的情况下对已有系统进行分析或对危险因素进行排序时，使用预先危险分析是很有用的。它可被应用于产品，过程与设施设计等方面，也可被用于评估通用类型产品，产品分类和具体的成品特殊产品的危险因素类型。当几乎没有设计或操作规程方面的信息时， 预先危险分析经常会被用于项目开发的早期阶段，因此，它经常作为进行进一步研究的铺垫。典型做法是，使用本章节中所描述的其它风险管理工具对用预先危险分析所确定的伤害进行进一步的评估。

8、风险排序及过滤

风险排序及过滤是一个用于对风险进行比较和排序的工具。对于复杂系统的风险排序典型地要求对每个风险的多个不同因素进行定性和定量评价。该工具涉及到将一个基本的风险问题分解成所需要的多个组成以抓住风险所涉及的因素。这些因素被整合成一个单独的相关风险值，则该数值可以用于对风险进行排序。"过滤器"，是以风险值的加权因素或截止的形式，可以用来衡量或使风险排序与管理或政策目标相符合。

潜在的应用领域

风险排序及过滤可能用于管理者或业界优先排序出用来做检查/审计的制造地点。当对于风险的组合以及下面的处理结果不同，并难以用单个工具进行比较时，风险排序方法尤其有效。当管理需要对相同的组织框架内部对风险进行定性和定量地评估时，风险排序也同样有效。

9、危害和可操作性分析（HAZOP）

危害和可操作性分析（HAZOP）有其理论基础，那就是假定风险是由设计或操作意图的偏差所引起的。它是一个使用“引导词”来标识风险的系统创意群思技术。“引导词”（如没有，更多，而不是，部分等）被用于相关参数（如，污染，温度）以帮助标明可能的使用偏差或设计意图偏差。危害和可操作性分析（HAZOP）经常会组织一个团队，团队成员的专业知识涵盖工艺或产品设计及其应用。

潜在使用领域

危害和可操作性分析（HAZOP）也可能会被用于原料药或制剂的生产工艺，设备和厂房。它也主要被制药企业用于工艺安全危害的评估。和 HACCP类似，HAZOP分析的输出结果是风险管理的一系列关键操作。它有助于生产过程中关键控制点的日常监控。

 

10、辅助性统计工具

•统计工具可支持和促进质量风险管理。它们可以进行有效的数据评估并有助于确定数据集的显著性，并且推动决策更可靠。下面给出了在制药业界里通常会用到的一些基本的统计工具的列表:

•控制图，例如:

-验收控制图(见 ISO 7966);

-带警戒限的均值控制图(见 ISO 7873);

-累积控制图(ISO 7871);

-常规控制图(见 ISO 8258);

-加权移动平均。

•实验设计(DOE);

•直方图;

•排列图;

•工序能力分析。

11、常用统计工具示例图表

（1） 用于收集或组织数据、构建项目管理等，包括：流程图、图形分析、鱼骨图、检查列表等。如：

1. 帕雷托图模式

  用于风险评估的帕雷托图

 

1. 鱼骨图

用于风险评估的鱼骨图

 

 

1. 统计分析图如：

用于风险评估的统计分析图

 

这些技术分析数据可用于汇总数据、分析趋势等以帮助完成不复杂的质量偏差、投诉、

缺陷等的风险管理。

 

（2）风险排列和过滤(Risk Ranking and Filtering RRF)

这个方法是将风险因素进行排列和比较，对每种风险因素做多重的定量和定性的评价， 权重因素并确定风险得分。

风险评价可以使用 “低/中/高”或“1/2/3”的分类和简单的矩阵。

矩阵图：

图 6-5    用于风险评估的矩阵图

 

1. RRF列表：

  用于风险评估的 RRF 表

潜在的风险	风险分析		风险评价
	可能性	严重性	得分
风险 1	低 (1)	高 (3)	中 (3)
风险 2	中 (2)	低 (1)	低 (2)
风险 3	中 (2)	中 (2)	中 (4)

RRF 适用于对事件定性及定量的全面分析。

（3）事先危害分析 Preliminary Hazard Analysis(PHA)

PHA 用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析以确定将来可能发生的 危害或失败。

这个方法基于在给定的条件下对风险矩阵的开发，包括：

1. 严重性的定义和排列：严重，主要，次要，可忽略；
2. 发生频次（可能性）的定义和排列：频繁，可能，偶尔，罕见；
3. 风险的水平和定义：

• 高：此风险必须降低；
• 中：此风险必须适当地降低至尽可能低；
• 低：考虑收益和支出，降低至尽可能低；
• 微小： 通常可以接受的风险。 事先危害分析的矩阵如图：

  事先危害分析图（PHA）

可能性	严重性
	可忽略	次要	主要	严重
频繁	低	中	高	高
可能	低	中	高	高
偶尔	微不足道	中	中	高
罕见	微不足道	低	中	中

PHA 常用于评估产品、过程、厂房设施等前期设计阶段所存在的潜在缺陷。

（4）失败模式效果分析（ Failure Mode Effects Analysis，FMEA) 评估潜在的失败模式和因此对产品性能或结果产生的影响。 一旦失败模式被确定，可应用风险降低来消除、减少或控制潜在的失败。

FMEA 工具依赖于对产品和流程的深入了解，针对每种失败模式确定相应的风险得分。

FMEA  排列标准和失败得分举例如下：

严重性  ×  可能性  ×  可测定性 =  风险得分

失败模式效果分析（FMEA）打分

序数排列	严重性	发生的频率	可测量性	风险得分
1	潜在的次要伤害且不是永 久的伤害；次要的药政法 规问题且可以改正	孤立发生	很容易被鉴别的风险并 可采取行动避免	1
2	潜在的严重伤害但不是永 久的伤害；显著的药政法 规问题	发生的可 能性中等	中等	8
3	潜在的死亡或永久的伤 害；主要的药政法规的问 题	某种程度 上不可避 免	不容易被鉴别的风险， 不易采取行动避免	27

失败模式效果分析的矩阵如下：

   失败模式效果分析矩阵

风险	行动	风险得分 Risk Scores
高	此风险必须降低	12，18，27
中	此风险必须适当地降至尽可能低	8，9
低	考虑费用和收益，此风险必须 适当地降至尽可能低	3，4，6
微小	通常可以接受的风险	1，2

（5）危害分析及主要控制点（Hazard Analysis and Critical Control Points: HACCP）

HACCP 共有 7 步，该工具的应用需基于对过程或产品有深刻的理解。

1. 列出过程每一步的潜在危害，进行危害分析和控制；
2. 确定主要控制点（CCP）；
3. 对主要控制点建立可接受限度；
4. 对主要控制点建立监测系统；
5. 确定出现偏差时的正确行动；
6. 建立系统以确定 HACCP 被有效执行；
7. 确定所建立的系统被持续维持。

HACCP 用于产品的物理、化学性质等危害分析，只有对产品及过程有全面的了解和认 识时方可正确地确定控制点，其输出结果可推广用于不同的产品生命周期阶段。

（6）过失树分析（Fault Tree Analysis，FTA）

FAT 是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。

FAT 结合过失产生原因的多种可能假设，基于对过程的认识做出正确的判断。 基本图形为：

  过失树分析图

 

FTA 用于建立发现过失产生原因的路径，是评估复杂过程中多种因素分析的有效工具。

【实例分析】

实例 1： 应用质量风险管理的方法确定仪器设备校验周期

（1）风险识别

确定风险问题:  根据仪器设备的情况，如何确定仪器设备的校验周期？

收集信息:  历史校验记录；当前的校验周期；偏差报告等相关信息；是否对发放的产品 产生影响等。

（2）风险分析:  选择风险评估工具 本案例应用失败模式效果分析(FMEA)，识别潜在的失败模式，对风险发生的频率、严重性和可测量性评分（见表 I、表 II、表 III）

表 I：仪器设备校验失败的发生频率：

设备校验失败的发生频率（MTBF--两次失败之间的平均时间）

	风险等级	低	中	高
	数字等级	-1	-2	-3
历史	该 设 备（通过以往情况 了解发生频率）	两年以上的历史 记录，低校验超值 率 (MTBF>24   个 月)	低于两年的历 史记录，低校 验超值率	无历史记录或 无记录表明 MTBF<24 个月
	同样设备	三台或三台以上 同 样 的 设 备 (MTBF>24 个月)	1 或 2 台同样的设 备(MTBF>24  个 月)	无同样设备作 为基准
	相 似 设 备(在计划环境中是 否有设计和功能 相似的设备，可以 提供预示性数据）	在相似环境中有 多台相似设备( 例 如 10 台 )(MTBF>24  个 月)	在相似环境中 有几台相似设 备 (MTBF>24 个月)	在相似环境中 无相似设备
环境	温 度 和 湿 度(操作和存放条件)	温度和湿度稳定， 在厂商建议范围 内	温度和湿度不 稳定，但在厂 商建议范围内	温度和湿度无法获知，可能超 出厂商建议范 围
	输电线/电干扰	非电动设备	使用电池或对 电、雷有良好 的防护	设备所在环境的用电情况复 杂。强电磁干扰等
	灰尘/污垢/化学品/冲洗	设备置于干净、干 燥的区域，不会被 冲洗	设备置于柜中或 被清洗区 域，少量灰尘， 无化学品	设备置于脏乱的区域，该区域 频繁清洗或存 有化学品
	振动	设备永久性安置 在稳定的环境中	设 备是便携 的，经常搬动， 或时有振动	设备受到强振 动影响
	有形损坏	设备置于隔离或 防护区域	设备所置区域有人流物流通 过，对设备有 潜在影响	设备所置区域总有人流物流 通过，对设备有 影响
	设备受输入的使 用范围的影响	唯一的、固定的设置，在设定为设计 功能的中间点运 行	设备多项设置在设计功能的80% 的 范围内 运行	设备多项设置在设计功能的 全部范围内运 行
	初次使用或已使 用一段时间	设备的使用时间 大于 3 个月，但未 超过 5 年	设备的使用时间低于 3 个月， 但已超过 5 年	设备的使用时 间超过 10 年

表 II：仪器设备校验失败的严重性：

设备校验失败的严重性

	风险等级	低	中	高
	数字等级	-1	-2	-3
人员安全	设备危险程度与工厂安全	该设备不是安 全系统的一部 分	该设备是安全 系统的一部分， 但有多余的配置	该设备是安全 系统的主要部 分，并且没有 多余的配置
环境	设备危 险程度 与操作 环境	该设备不是环 境系统的一部 分	该设备是环境 系统的一部分， 但有多余的配置	该设备是环境 系统的主要部 分，并且没有 多余的配置
GMP/产品	校验失 败对产 品质量 的影响	无影响，不符 合性能标准/期 望值的失败校 验对产品质量 没有不利影响	有间接影响或 是直接影响的 间接部分，不符 合性能标准/期 望值的失败校 验对产品质量 有不良影响，但 在工艺中保证 了后续的 100% 的检验/确认	有直接影响且 没有后续的检 验/确认，不符 合性能标准/ 期望值的失败 校验对产品质 量有不利影响
生产	校验失 败对生 产运行 的影响	不符合性能标 准/期望值的失 败校验对生产 的迅速或效率 没有不利影响	不符合性能标 准/期望值的失 败校验对生产 的迅速或效率 有不利影响	不符合性能标 准/期望值的 失败校验将导 致生产中断
成本	由校验失败带 来的额 外费用	校验失败没产 生额外费用	校验失败产生 少量额外费用	校验失败导致 重大损失，甚 至返工或拒收
能源	校验失 败对能 源消耗 的影响	校验失败对能 源效率和消耗 无影响	校验失败引起 能源消耗的增 加，或效率降低	校验失败引起 能源消耗的大 幅度增加，或 效率急剧降低

表 III：校验失败的可测量性

校验失败的可测量性

	风险等级	低	中	高
	数字等级	-1	-2	-3
自动	关键产品特征/参数的自动确认	对关键产品特征/ 参数 100%或持续 的在线检查/分析（PAT）	对关键产品特 征/参数进行定 期的在线检查/ 分析	无关键产品特 征/参数的在线 检查/分析
手动	人工参与或审核 产品质量的确认	对关键产品特征/ 参数 100%或持续 的在线检查/分析	对关键产品特 征/参数进行定 期的在线检查/ 分析	无在线检查/分 析

（3）风险评估：识别、分析和评价潜在的风险。

从发生频率、严重性和可测量性的角度出发确定仪器设备校验失败的影响：依据前述 表 I-III 的各项标准综合、分解各项与之相关的参数。

表ＩＶ：质量风险评估案例

仪器 设备	是	相	发	严	可	风险得分（失败模式）	建议的校验周期		备注
	否	关	生	重	测
	重	系	频	性	性		原周期	建议周期
	要	统	率
	Y	WFI	2	2	2		6 个月
	Y	反应器	3	2	3		12 个月
	Y	包装间	1	3	1		12个月
	Y	反应器	3	3	3		6个月
	Y	反应器	1	1	1		18 个月

表 V：失败模式效果分析的等级标准和失败赋值

应用三分制的失败模式效果分析的等级标准和失败赋值

数 字 等 级	发生频率（表 I）	严重性（表 II）	可测量性（表 III）	最大风险 分值
	仪器使用历史，环 境，使用范围和年 限	人员安全，环境， GMP/产品，生产， 成本和能源	自动化操作，手动 操作，操作人员确 认
1	低	低	低	1
2	中	中	中	8
3	高	高	高	27

分别用将低、中、高风险赋值以数字 1、2、3。每一项标准（发生频率、严重性、可测量性）就会有一个对应的数字作为风险得分。失败风险得分为各项标准得分的乘积。如：

发生频率*严重性*可测量性=风险得分

（4）风险降低

风险得分	风险 描述	仪器设备校验周期的改变
1	可忽略的	36 个月
2	很低	24 个月
3-6	低	原周期的 2 倍 (如 6 个月变为 12 个月）
8	中	原周期的 1。2-1。5 倍(如 3 个月变为 4 个月，12 个月 变为 18 个月)
9-12	中/高	原周期不变
18	高	原周期的 0。5 倍（如 12 个月变为 6 个月）
27	很高	大大缩短周期（如 3 个月)，考虑改造设备以降低风险 得分

（5）风险接受

仪器设备校验失败的发生濒率、严重性和可测量性都分别评估完成并且达成一致，即可 以定义风险可接受的标准。

使用失败模式效果分析(FMEA)的标准认定风险的等级并完成风险综合评估。 质量风险评估案例最终的 FMEA 表：

仪器设备	是 否 重 要	相关系统	发生频率	严重性	可测性	风险得分（失败模式）	建议的校验周期		备注
							原周期	建议周期
温度传感器	Y	WFI	2	2	2	8（中）	6个月	9个月	发生频率中），严重性（中），可测量性（中）。因此，延长周期为原周期的1.5倍
压力计	Y	反应器	3	2	3	18（高）	12个月	6个月	发生频率（高或未知），严重性（中），可测量性（高）。因此，缩短周期
湿度传感器	Y	包装间	1	3	1	3(低）	12个月	24个月	低发生频率，易测量，延长周期至24个月
氧传感器	Y	反应器	3	3	3	27（高）	6个月	3个月	历史记录糟糕，严重性（高），可测量能力表明具有高风险。因此，大幅缩短周期，考虑改造可测量系统以降低风险
RPM传感器	Y	反应器	1	1	1	1（低）	18个月	36个月	可忽略的风险

（6）风险沟通和审核

1. 文件和批准：更新设备校验规程并获得批准。
2. 沟通：完成相关人员的讨论及培训。
3. 新周期的风险审核：设备校验过程及使用过程中监控任何的偏差，如果出现偏差或增加 设备校验的新条件或要求需重新评估。

实例 2：事先危害分析 Preliminary Hazard Analysis 模版

风险评估名称
参加人
起草人/日期
批准人/日期

 

 

潜在 的风  险	风险分析		风险评价	控制措施（如必 要）/责任人	风险分析		风险评价
	可能性	严重性	得分		可能性	严重性	得分

 

1. 高：此风险必须降低
2. 中：此风险必须适当地降低至尽可能低
3. 低：考虑收益和支出，降低至尽可能低
4. 微不足道： 通常可以接受的风险

可能性	严重性
	可忽略	次要	主要	严重
频繁	低	中	高	高
可能	低	中	高	高
偶尔	微不足道	中	中	高
罕见	微不足道	低	中	中

 

案例 3：风险排列和过滤 Risk Ranking and Filtering 模版

项目名称
参加人/日期
起草人/日期
批准人/日期

 

潜在的风险	风险分析		风险评价
	可能性	严重性	得分