有源医疗器械有效期如何验证？

写在前面：在有源医疗器械注册申报资料中，离不开有效期的验证，那么有源器械有效期或者说使用期限应该如何进行验证呢？那么文章还是老规矩，三步走，是什么？为什么？怎么做？

先看器审中心在指导原则发布出来前给的回答：

1.有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件的使用期限、使用中的正常运行和单一故障状态、使用频率、使用环境（腐蚀、磨损、辐射等）、清洗/消毒/灭菌方法、部件维护维修情况、以及前期的经验数据等。

 

2.申请人应提交产品预期使用期限的确定依据及验证报告，验证报告可提供系统/设备的使用期限验证内容，或关键部件的使用期限验证内容，或经验数据等。

 

3.相关责任方（制造商/使用者）应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，安全性降低到风险不可接受的程度时，应停止使用。

 

可以看出这个回答其实基本就已经涵盖后来发布的《指导原则》的核心描述。

 

• 什么是医疗器械使用期限？

 

医疗器械使用期限是一个固定的时间数值或次数值，众所周知，医疗器械（以下简称医械）主要可实现对疾病的诊断、预防、监护和治疗等功能，使用期限就是医械注册申请人/注册人通过风险管理保证在该时间（或次数）内，医械能维持其原有的功能和适用范围，即医械依然保持安全、有效的状态。

 

 

• 为什么要确定医械使用期限？

 

我们有源医疗器械从研发开始到注册检验、临床，拿证这整个过程无非也是在证明该医械安全、有效。那么当下安全有效是不是就会一直安全有效呢？显然并不是，有源医疗器械由于设备老化导致安全有效性能降低，包括电气安全指标下降、性能指标准确率降低以及有害物质泄漏污染环境等，会给患者、操作者和周围环境带来很大的危害。那到底在什么时间段内该医械能维持其自身性能又能确保安全有效呢？这就需要确定医械的安全使用期限，所以我们为了确定这么一个时间（或者次数），需要做一系列试验（这些试验不同于常规的功能性能、安规、EMC、环境试验、报警试验），通过这些试验，我们能确定医械安全有效的时间段（或者次数）。

 

当然了，上面只是一些道理，那相关法规有无规定呢？有的！ 680号令《条例》第27条明确规定医疗器械应当有说明书、标签。说明书、标签应当标明生产日期和使用期限或者失效日期，739号令第39条依然存在该要求。另按照2014年国家食品药品监督管理总局发布的第43号公告《关于发布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的规定，注册申报资料中的研究资料明确指出有效期的确定：如适用，应当提供产品有效期的验证报告。同时在15年2月发布的《医疗器械注册管理法规解读之二》中规定：说明书和标签中也要明确体现使用期限。

PS：标签如果由于位置或者大小受限而无法标名全部内容，使用期限或者失效日期依然是必须标注的，同时不能标记而又应当包括的内容可在标签中明确“其他内容详见说明书”。

 

• 有源医械的使用期限应如何验证？

 

在《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》发布之前，一直未存在一个合适的文件去指导如何确定使用期限的一个原则，所以各个制造商报告格式和内容千差万别，可能存在着关键信息包含不全，有效期验证方案说服性不足等问题。另外就是评估采用的方法基本是风险评估和加速老化，这些验证方式更多的是针对自终产品投入使用起到失效日期的这个时间段，并没有考虑从器械形成终产品之日起到产品投入使用前的这段时间。

直到19年5月份，国家药品监督管理局发布配套的指导性文件《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》（以下简称《指导原则》），旨在实现三方面“指导”：指导研究人员分析产品使用期限，指导医疗器械注册申请人/注册人提交有源医疗器械使用期限的注册申报资料，指导审评人员对相关文件进行审查。《指导原则》规定：有源医疗器械使用期限自器械形成终产品之日起至失效日期止，既要考虑器械投入使用之前的时间段（储存运输阶段），也要考虑器械投入使用之后的时间段（待机及工作使用阶段）。

 

首先是确定评价方式，评价方式有两种：一是注册申请人/注册人根据评价或经验预先设定使用期限，通过方法进行验证证明预先设定值的合理性；一种为注册申请人/注册人不预先设定期限值，通过一种或多种方法最终确定产品的使用期限。

对于预先设定值的，当产品上市后，使用期限内无不可接受风险发生，则可以维持该使用期限或者经评估延长预期使用期限；若使用期限内有不可接受风险发生，应予以评估并采取措施。对于高风险或者性能易退化产品，应通过一系列风险分析及应对措施，保证在期限内失效率接近零。

 

其次就是确定评价路径，评价路径也分为两种：第一种是直接对产品验证，可以分为三步：列举产品使用状态--à完整分析临床使用状况--à进行产品的实时老化或者加速老化试验；第二种就是通过将产品（系统）分解为不同子系统/部件的方式进行评价，也可以分为三步：详细分析分解关系--à通过不同的分解方式将产品（系统）分解为不同类型的子系统（部件）--à确定产品的使用期限

 

 

 

 

 

可考虑加速老化试验，对主机或对有效期有影响的关键部件（对大型设备）进行。

可根据部件的数据信息，通过计算分析，得出产品的寿命信息。

使用期限除了与产品有关外，还与产品的运输、储存及使用环境、使用频率和强度、清洗消毒、包装和灭菌、部件维护维修情况及商业因素等相关，具体如下图所示

再接下来就是确定评估分析方法了，常见的有以下4种：

（1）对产品/关键部件使用加速老化试验进行前瞻性研究，和/或用实时老化相关性进行验证；

（2）使用本产品或同类产品的经验进行汇总研究，其可能涉及到样本的测试、安装使用情况、维修率或维修记录、投诉历史或公开文献的研究；

（3）对产品/关键部件的可靠性评估分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法；

（4）对上述三种方法组合采用或采用其他合理、科学的方法。

 

对销售多年的产品，也可对已上市数据进行汇总分析，考虑风险，结合产品使用、维护、维修等情况，综合判断产品有效期。

使用期限可以用时间段来表示，可以用使用次数来表示，也可以通过临床使用情况将次数换算为时间段。《指导原则》明确，使用期限应与产品的使用环境条件、使用频率等影响因素同时给出。

《指导原则》明确指出，可以通过开展加速寿命试验来验证有效期限。加速寿命试验是在进行合理工程、统计假设及不改变产品故障模式和故障机制的基础上，利用与物理失效规律相关的统计模型对在超出正常应力水平的加速环境

下获得的可靠性信息进行转换，得到试件在额定应力水平下可靠性特征的可复现的数值估计的一种试验方法。

 

《指导原则》特别强调了每个加速模型都有其适用范围，在选择相应的加速模型时要考虑其适用于试验应力的类型和试验对象。开展加速寿命试验需确定以下相关参数：试验持续时间、样本数量、试验目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、实际使用环境、试验环境、加速因子计算、威布尔分布等。

根据《指导原则》的要求，正确开展加速寿命试验，需

要包含以下步骤：

①根据产品特点确定评价路径。

②确定样品数量。

③给定预期使用期限和置信度。

④确定临床适用应力剖面。

⑤确定应力大小。

⑥选择失效模型。

⑦根据文献资料确定模型中系数数值。

⑧计算加速因子。

⑨确定加速试验时间。表2. 常见的单应力模型

⑩确定功能测试项目。

⑪确定失效定义。

⑫数据处理，失效分析。

笔者以上海某医疗器械公司某监测仪为例，按照上述步骤，介绍加速寿命试验的开展过程。

①根据产品特点确定评价路径：功能单一，选择整机验证。

②确定样品数量：整机10 台。

③给定预期使用期限和置信度：预期使用期限10 年，置信度99%。

③确定临床使用模式：某监测仪使用阶段有三种模式，分别为贮存模式、待机模式和工作模式。

④确定临床使用应力剖面：考虑到某监测仪用于手术前对患者的监测，临床使用应力主要为温度和湿度。参考温湿度：25˚C，60%RH。

⑤确定应力大小：贮存模式最高耐受温湿度：60˚C，93%RH；待机模式最高耐受温湿度：55˚C，85%RH；工作模式最高耐受温湿度：45˚C，85%RH。

⑥ 选择失效模型： 根据临床使用应力剖面， 参考D.S.Peck 提出的温度和湿度应力的加速模型：Peck 模型。

⑦根据文献资料确定模型中系数数值：查阅Telcordiasr332 2016 版电子产品可靠性预计标准，确定系数Ea 取1.0eV，n 取2.66。

⑧计算加速因子：根据不同临床应用不同模式，计算在各模式下的加速因子：

贮存模式TAF1=190.91

待机模式TAF2=88.43

工作模式TAF3=29.12

⑨确定加速试验时间：设备标称使用期限10 年，最多含3个闰年，每周使用7d，每天使用5h，待机3h，其余时间计入贮存时间。则产品贮存总时间为58448h，待机总时间为10959h，工作总时间为18265h。根据GB/T34986-2017《产品加速试验方法》的要求，设置裕度10%。

贮存模式加速老化时间 =( 贮存总时间×(1+10%))/TAF1=336.77h

待机模式加速老化时间 =( 待机总时间×(1+10%))/TAF2=136.32h

工作模式加速老化时间 =( 工作总时间×(1+10%))/TAF3=689.96h

总测试时间为1163.05h，换算为48.5d。

⑩确定功能测试项目：根据产品技术要求，确定某测试范围和测试精度为基本性能测试项目，根据GB 9706.1-2007，确定接地电阻、漏电流和电介质强度为基本安全测试项目。

⑪确定失效定义：当基本性能测试项目或基本安全测试项目中任意一项测试未通过时，判定整机失效。

⑫数据处理，失效分析：试验结束，共失效1 台设备，进行概率统计分析，得出结果为“平均使用期限的下限为14.1 年，置信度99%”。

 

虽然有了指导原则，但几乎以上还是作为一个最常用的有源医疗器械验证的常规方法，另外要注意的就是做好实验记录，老化箱的使用记录，以及定期进行功能测试的测试记录。通过仿真和疲劳试验来验证的也欢迎各位发出来学习一下。