做孟德尔随机化研究好像是越来越多了，每周汇总时总能找到五六十篇。但孟德尔随机化的热点实时更新，想要有好的选题还是得多看些高分文章。在本周的汇总中，我们发现不少学者都选取了精神类疾病进行发文，甚至有中国学者发文一区（IF=14.0）！
孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，6.6-6.12共发表62篇相关主题论文，其中共10篇医学1区，7篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：抗氧化剂与阿尔茨海默病和认知功能的因果关系：孟德尔随机化研究
研究目的：在观察性研究中，循环抗氧化剂与阿尔茨海默病 （AD） 的风险降低有关，这表明了潜在的干预目标领域。然而，这些关联是否是因果关系仍不清楚。在这里，我们使用双样本孟德尔随机化 （MR） 研究了抗氧化剂与 AD 或认知功能之间的因果关系。
研究方法：单核苷酸多态性强（p<5×10-8）与抗氧化剂（维生素A、维生素C、锌、硒、β-胡萝卜素和尿酸盐）和结果（AD、认知表现和反应时间）相关，来自最大和最新的全基因组关联研究（GWAS）。采用MR逆方差加权（IVW）和MR多效性残差和异常检验（MR-PRESSO）进行数据分析。
研究结果：使用IVW时，较高的遗传决定的硒水平与AD风险增加5%相关（OR 1.047,95%CI 1.005至1.091，p=0.028）。使用MR-PRESSO时，较高的遗传决定尿酸盐水平与较差的认知能力相关（β=-0.026,95%CI -0.044至-0.008，p=0.005）。未发现其他抗氧化剂与AD、认知表现和反应时间之间的关联。在敏感性分析中也发现了类似的结果。
结论：我们的研究结果表明，终生暴露于较高的硒可能与较高的AD风险有关，而较高的尿酸盐水平可能与较差的认知能力有关。有必要使用更大的抗氧化剂GWAS进行进一步分析，以证实这些观察结果。我们的研究结果表明，在解释抗氧化剂的神经保护作用的传统观察证据时需要谨慎。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：梅毒易感因素图谱：广角孟德尔随机化研究
研究目的：梅毒的致病机制和宿主对梅毒的防御机制仍然知之甚少。探索梅毒的易感因素可能为揭示其潜在机制提供重要线索。
研究方法： 采用双样本孟德尔随机化框架，采用逆方差加权法作为主要分析方法。所有数据均来自2015年至2022年欧洲的全基因组关联研究数据集，所有参与者均为欧洲血统。仅使用汇总级别的统计数据。通过敏感性分析评估数据集的异质性和多效性。
研究结果： 我们的研究确定了梅毒易感性的 18 个暴露因素（12 个危险因素和 6 个保护因素）。体重指数、腰围、天然皮肤较黑、熟蔬菜摄入量、加工肉类摄入量、糖尿病、葡萄糖调节障碍、痛风、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、憩室炎和月经周期延长等12个因素都会增加梅毒易感性。相比之下，更容易晒黑的皮肤、金色的自然发色、易怒、较高的神经质评分、延长睡眠时间和首次年龄延迟等 6 个因素与梅毒感染风险降低有关（均 P < 0.05）。
结论： 本研究确定了梅毒易感性的18个影响因素。这些发现为进一步探索梅毒的潜在致病机制提供了新的见解，并强调了针对梅毒的多方面预防策略的重要性。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：抑郁症和传染病风险：孟德尔随机化研究
研究目的：先前的观察性调查揭示了抑郁症与传染病之间的相关性。本研究旨在阐明抑郁症，特别是重度抑郁症 （MDD） 与传染病之间的因果关系。然而，MDD与传染病之间关联的因果关系仍然难以捉摸。
研究方法：使用与 MDD 和传染病显著相关的单核苷酸多态性 （SNP） 作为工具变量 （IV） 进行双样本孟德尔随机化 （MR） 分析。随后进行了一系列敏感性分析。与 MDD 相关的遗传变异被用作工具变量，这些变量来自包括 500,199 名个体的全基因组荟萃分析。从英国生物样本库和 FinnGen 研究中获得了五种传染病的汇总级数据，包括念珠菌病、肺炎、皮肤和软组织感染 （SSTI）、上呼吸道感染 （URTI） 和尿路感染 （UTI）。
研究结果：我们的研究结果表明，遗传预测的MDD表现出念珠菌病的风险增加（OR=1.52,95%CI 1.06-2.17;P = 2.38E-02）、肺炎（OR = 1.14,95% CI 1.01-1.29;P = 3.16E-02）、URTI（OR = 1.23,95% CI 1.12-1.36;P = 3.71E-05）和尿路感染（OR = 1.26,95% CI 1.12-1.42;P = 8.90E-05）。此外，我们确定了UTI和MDD之间的双向因果关系。在多变量 MR 分析中，MDD 与 URTI 和 UTI 风险之间的关联保持一致，考虑了遗传预测的吸烟和体重指数。
结论：总之，这项调查确定了MDD与传染病易感性之间的因果关系，特别是URTI和UTI。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:八种精神障碍中阿尔茨海默病和认知障碍特征的风险：英国生物样本库观察性研究和孟德尔随机化分析
研究目的:认知障碍模式以及与精神障碍中阿尔茨海默病 （AD） 的关联仍然知之甚少。
研究方法： 我们分析了来自486,297名英国生物样本库参与者的数据，按精神障碍史对他们进行分类，以确定AD的风险和认知障碍特征。使用孟德尔随机化 （MR） 进一步评估因果关系。
结果： 双相情感障碍（BD;风险比 [HR] = 2.37，P < 0.01）和重度抑郁症（MDD;HR = 1.63，P < 0.001）。MR 证实了 BD 和 AD 之间的因果关系（或IVW的= 1.098），以及强迫症 （OCD） 和 AD （ORIVW的= 1.050）。认知障碍各不相同，BD和精神分裂症表现出广泛的缺陷，强迫症影响复杂的任务表现。这是一项最全面的研究，调查了精神障碍史与阿尔茨海默病 （AD） 发展之间的风险和因果关系，同时探索了与不同精神障碍相关的认知障碍特征。双相情感障碍 （BD） 患者发生 AD 的风险最高（风险比 [HR] = 2.37，P < 0.01），其次是重度抑郁症 （MDD;HR = 1.63，P < 0.001）。精神分裂症 （SCZ） 患者患 AD 的风险略高 （HR = 2.36，P = 0.056）。双样本孟德尔随机化 （MR） 证实了 BD 和 AD （ORIVW的= 1.098，P < 0.05），以及 AD 家族史（代理 AD，或IVW的= 1.098，P < 0.001），并在错误发现率校正后保持显著。MR 还确定了强迫症 （OCD） 谱系与 AD （ORIVW的= 1.050，P < 0.05）。患有 SCZ、BD 和 MDD 的个体在具有不同模式的多个认知领域表现出障碍，而患有强迫症的人在复杂任务中仅表现出轻微的下降。
结论： 观察性研究和MR提供了一致的证据，表明精神障碍是AD的独立危险因素。精神障碍在痴呆前表现出明显的认知障碍，表明AD发病机制的潜在不同机制。早期发现精神障碍中的这些损伤对于预防AD至关重要。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：外周免疫细胞有助于阿尔茨海默病的发病机制
研究目的： 阿尔茨海默病 （AD） 是最常见的神经退行性疾病，伴有进行性记忆和认知丧失。神经炎症是参与 AD 进展的中枢机制。随着血脑屏障（BBB）的破坏，外周免疫细胞和炎症分子进入AD大脑。然而，由于各种挑战，外周免疫细胞与AD之间的确切关系仍然未知。本研究旨在通过使用双样本孟德尔随机化 （TSMR） 分析来研究外周免疫细胞与 AD 之间的潜在因果关系。
研究方法： 我们进行了 TSMR 破译 AD 与 TBNK、调节性 T 细胞 （Treg）、髓样细胞、单核细胞、成熟阶段 T 细胞、树突状细胞 （DC） 和 B 细胞面板的 731 种外周免疫细胞参数之间的因果关系。采用各种分析方法，包括逆方差加权（IVW）、MR Egger和加权中位数法。采用Cochran's Q统计量、MR-Egger截距和MR-PRESSO检验验证结果的异质性和水平多效性。为了进一步验证我们的结果，我们还进行了重复分析。
研究结果：分析发现CD14+单核细胞上的CD33（OR=1.03;95%CI，1.01-1.04;p=1.14E-04;adjust-p=0.042）与AD的风险关联增加，这已通过复制研究得到验证。CD33dim HLA DR + CD11b-细胞上的CD33（OR=1.02;95%CI，1.01-1.04;p=2.87E-04;adjust-p=0.035）与AD的风险相关增加，而分泌CD4调节性T细胞%CD4调节性T细胞（OR=0.97;95%CI，0.96-0.99;p=1.90E-04;adjust-p=0.046）和交换存储器B细胞上的CD25（OR=0.95;95%CI，0.92-0.98;p=2.87E-04;adjust-p=0.042）被发现与较低的AD风险有关。然而，这三种免疫细胞对AD的因果效应在复制分析中没有得到充分验证。
结论：MR分析表明，外周免疫细胞与AD风险之间存在潜在的因果关系。需要进一步广泛研究外周免疫细胞在AD中的具体作用。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：共同的遗传基础将吸烟行为与骨骼健康联系起来：来自全基因组交叉性状分析的见解
研究目的：尽管吸烟与骨质疏松症的负相关关系已得到充分证明，但对这些疾病背后的共同遗传基础知之甚少。在这项研究中，我们旨在研究吸烟和脚后跟估计骨矿物质密度 （eBMD） 之间的共同遗传结构，eBMD 是骨质疏松症的可靠代表。
研究方法：我们进行了全面的全基因组交叉性状分析，以确定吸烟与 eBMD 的遗传相关性、多效性位点和因果关系，利用迄今为止在欧洲血统中进行的最大的全基因组关联研究的汇总统计数据，包括吸烟开始（Nsmoker = 1 175 108，Nnonsmoker = 1 493 921）、沉重（每天吸烟，N = 618 489）、戒烟（Ncurrent 吸烟者 = 304 244、 Nformer 吸烟者 = 843 028） 和 eBMD （N = 426 824）。
研究结果：我们发现哮喘和骨质疏松症之间存在显著关联，这表明存在潜在的因果关系。孟德尔随机化分析为这种因果关系提供了进一步的支持。生物信息学分析表明，几种分子途径可能介导哮喘对骨骼健康的影响。哮喘组血清碱性磷酸酶水平显著升高，提示可能参与骨转换。
结论：我们的研究证实了哮喘和骨质疏松症之间的因果关系，并强调了在骨质疏松症预测模型中考虑哮喘的重要性。它还表明，哮喘可能通过炎症因子增加骨转换，破坏成骨细胞和破骨细胞之间的耦合，最终导致骨质流失，从而加速骨质疏松症。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：基于基因组数据的脂质和脂质修饰药物靶基因与心房颤动风险的关联
研究目的：脂质和药物靶基因与心房颤动 （AF） 风险的因果关系仍然不明确。我们旨在使用遗传证据来研究因果关系。
研究方法： 孟德尔随机化 （MR） 分析使用欧洲和东亚人群的摘要级全基因组关联研究 （GWAS） 进行。脂质谱（低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和脂蛋白[a]）和脂质修饰药物靶基因（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型、NPC1样细胞内胆固醇转运蛋白1、载脂蛋白C3、血管生成素样3和脂蛋白[a]）作为暴露。心房颤动被用作结局。采用逆方差加权法作为主要方法。使用表达数量性状位点数据进行基于摘要数据的孟德尔随机化分析，以进一步验证。进行中介分析以探讨冠心病的间接影响。
研究结果：在欧洲人群中，MR 分析表明，脂蛋白 （a） 水平升高会增加 AF 风险。此外，针对药物靶点的分析显示，通过减少脂蛋白（a）模拟药物干预效果的遗传代理靶基因LPA表现出与AF风险的关联。这种关联在独立数据集中得到了验证。在不同的数据集中分析时，没有观察到其他性状的一致和显着关联。LPA 和 AF 之间基于摘要数据的孟德尔随机化分析也证实了这一发现。中介分析显示，冠心病在这种关联中起中介作用。然而，在东亚人群中，没有观察到具有统计学意义的证据来支持这些关联。
结论： 这项研究提供了遗传证据，表明 Lp（a） 可能是 AF 的致病因素，并且 LPA 可能代表了预防欧洲人群 AF 的有前途的药理学靶点。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：综合多组学分析揭示了类风湿性关节炎与结直肠癌之间的关联：MYO9A作为共同的基因特征和免疫相关治疗靶点
研究目的：我们的研究旨在探索类风湿性关节炎 （RA） 与结直肠癌 （CRC） 之间的关系、共同基因特征以及潜在机制。
研究方法： 孟德尔随机化（MR）分析评估RA与CRC的因果关系。利用eQTL数据，采用基于汇总统计数据的孟德尔随机化（SMR）来鉴定CRC相关致病基因。采用单细胞RNA测序和批量RNA测序的综合分析，全面研究了RA和CRC发病机制的共同基因特征和潜在机制。对CRC免疫治疗反应中的共享枢纽基因进行了预测分析。进行了泛癌分析，以探索MYO9A在33种人类肿瘤中的潜在作用。
研究结果：MR分析表明，RA可能与CRC风险略有增加有关（比值比=1.04,95%置信区间=1.01-1.07，P=0.005）。结合转录组分析的 SMR 分析将 MYO9A 确定为 CRC 中的致病基因，以及 RA 和 CRC 中的共同基因特征。MYO9A 可能有助于肿瘤抑制，而 MYO9A 的下调可能通过破坏上皮极性和结构来影响 CRC 的肿瘤发生，从而导致 CRC 的预后更差。此外，MYO9A有望成为CRC癌症预后和免疫治疗反应的有力预测生物标志物。泛癌分析表明，MYO9A可能在各种人类癌症的发生和发展中具有保护作用。
结论： 类风湿性关节炎可能与结直肠癌风险略有增加有关。MYO9A是CRC和RA的共同基因特征和潜在的免疫相关治疗靶点。靶向MYO9A介导的极性丧失和上皮结构可能是CRC的一种新治疗方法。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：高凝状态驱动肥胖中风风险的机制：孟德尔随机化研究
研究目的：据推测，肥胖会诱发高凝状态，从而增加卒中风险。这种关联的分子机制在很大程度上尚未表征。我们旨在应用孟德尔随机化来确定遗传代理体重指数 （BMI） 与心源性栓塞性卒中风险的关联是否由循环凝血因子水平的变化介导。
研究方法：BMI 和循环凝血因子水平的遗传代理分别来自人体测量学特征遗传调查联盟 （n = 694,649） 和 deCODE 队列 （n = 35,559）。与心源性栓塞性卒中风险的遗传关联来自 GIGASTROKE 联盟（10,804 例和 1,234,804 例对照）。我们进行了双样本孟德尔随机化分析，测试了遗传代理 BMI 与心源性栓塞性卒中风险、遗传代理 BMI 与凝血因子水平以及遗传代理水平凝血因子与心源性栓塞性卒中风险的关联。这些估计数被用于中介和敏感性分析。
研究结果：遗传代理 BMI 增加 1-SD 与心源性栓塞性卒中风险增加相关（或心源性栓塞性卒中/1-SD BMI 1.20,95% CI 1.08-1.33，p = 8.65 × 10-4），在统计敏感性分析中也有类似的发现，对多效性变异的纳入更有鲁棒性。遗传替代的 BMI 进一步与因子 VII、因子 Xa、因子 XI 和蛋白 S 水平升高相关（均 p < 5.9 × 10-6).在这些因素中，因子 XI 的遗传替代水平与心源性栓塞性卒中风险相关（因子 XI 水平每增加 1-SD 1.32、1.19-1.46，p = 6.18 × 10 -8).通过因子XI的遗传代理BMI的介导效应占BMI对心源性栓塞性卒中总效应的26%（6%-49%）。
结论：人类基因数据支持因子XI水平升高，作为肥胖如何增加心源性栓塞性卒中风险的机制解释。这种关联的临床相关性值得在正在进行的因子 XI 抑制临床试验中进一步研究。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：重度抑郁症的代谢组全特征
研究目的：重度抑郁症 （MDD） 是一种常见的慢性疾病，其特征是大量的分子改变和通路失调。单一代谢物和靶向代谢组学平台揭示了抑郁症的几种代谢改变，包括能量代谢、神经传递和脂质代谢。需要更全面地覆盖代谢组，以进一步明确抑郁症中的代谢失调，并揭示以前未靶向的机制。
研究方法： 在这里，我们使用代谢组全代谢平台测量了 820 名代谢物，这些受试者来自一个大型荷兰临床队列的 2770 名受试者，在基线时具有广泛的临床表型（1101 名当前 MDD，868 名缓解 MDD，801 名健康对照），在 6 年随访时在 1805 名受试者中重复（327 名当前 MDD，1045 名缓解 MDD，433 名健康对照）。MDD 诊断基于 DSM-IV 精神病学访谈。抑郁症的严重程度是通过抑郁症状自我报告量表来衡量的。在基线和 6 年随访时评估代谢物与 MDD 状态和抑郁严重程度之间的关联。在基线时，分别有 139 种和 126 种代谢物与当前的 MDD 状态和抑郁严重程度相关，其中 79 种代谢物重叠。在模型中添加体重指数和降脂药物仅略微改变了结果。在重叠的代谢物中，有 34 种在使用 6 年随访数据的内部复制分析中得到证实。
研究结果：下调代谢物富集长链单不饱和脂肪酸（P=6.7e-07）和饱和脂肪酸（P=3.2e-05）;上调的代谢物富含溶血磷脂（P = 3.4e-4）。使用代谢物遗传仪器（N = 14,000）和MDD（N = 800,000）的孟德尔随机化分析表明，遗传预测的溶血磷脂1-亚油酰基-GPE（18：2）水平较高与抑郁症风险增加有关。已确定的代谢组范围的抑郁症谱表明脂质代谢改变，长链脂肪酸下调和溶血磷脂上调，使用遗传工具提示因果关系。
结论：这种代谢组学特征为抑郁症病理生理学提供了一个窗口，并为开发新的治疗方法提供了潜在的切入点。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：精神分裂症和神经性厌食症之间的共同遗传结构：跨性状全基因组分析
研究目的： 精神分裂症 （SCZ） 和神经性厌食症 （AN） 是 2 种严重且高度异质性的疾病，显示出大量的家族共聚集。遗传因素在这两种疾病中都起着重要作用，但它们之间共同的遗传病因还有待研究。
研究方法： 利用最近对SCZ（Ncases = 53 386）和AN（Ncases = 16 992）的大型全基因组关联研究的汇总统计，进行了2样本孟德尔随机化分析，以探讨SCZ和AN之间的因果关系。采用条件/联合错误发现率 （condFDR/conjFDR） 框架来识别与这两种疾病共同相关的位点。对共享位点进行功能注释和富集分析。
研究结果：我们观察到 SCZ 和 AN 之间存在交叉性状遗传富集、提示性双向因果关系以及相当大的多基因重叠（骰子系数 = 62.2%）。在所有共享变异中，具有一致效应方向的变异的比例为69.9%。利用重叠的遗传关联，我们在 condFDR <0.01 处鉴定了 6 个 AN 新位点和 33 个 SCZ 新位点。在conjFDR <0.05时，我们确定了10个与这两种疾病共同相关的基因座，涉及在小脑和垂体中高度表达并参与突触组织的多个基因。特别是，在青春期的海马体和婴儿期的眶额叶皮层中观察到共享基因的高表达。
结论：这项研究通过揭示共同的遗传成分，为SCZ和AN之间的关系提供了新的见解，并为了解其复杂病因提供了一个窗口。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：遗传知情研究强调了精神分裂症责任对身心健康的收入无关影响
研究目的：精神分裂症 （SCZ） 患者患有合并症，会大大缩短他们的预期寿命。社会经济不平等可能导致许多与SCZ相关的负面健康结果。
研究方法：我们调查了与SCZ相关的全基因组数据集（52 017例和75 889例对照），这些数据集来自精神病学基因组学联盟，家庭收入（HI;N = 361 687），以及在多达 342 499 名 FinnGen 参与者中评估的 2202 个医学终点。对SCZ和HI进行了全表型遗传相关性分析，并评估了SCZ的遗传相关性是否受到HI对SCZ效应的影响。此外，使用多变量孟德尔随机化 （MR） 估计 SCZ 和 HI 对医学终点的直接影响。
研究结果： SCZ和HI与70个性状（P < 2.89 × 10-5）表现出重叠的遗传相关性，包括心理健康、物质使用、胃肠道疾病、生殖结局、肝脏疾病、呼吸系统问题和肌肉骨骼表型。与这些性状的SCZ遗传相关性不受HI对SCZ效应的影响。考虑Bonferroni多重检测校正（P < 7.14 × 10-4），MR分析表明SCZ和HI可能影响药物流产（SCZ OR = 1.07;HI OR = 0.78）、惊恐障碍（SCZ OR = 1.20;HI OR = 0.60）、人格障碍（SCZ OR = 1.31;HI OR = 0.67）、物质使用（SCZ OR = 1.2;HI OR = 0.68）和适应障碍（SCZ OR = 1.18;HI OR = 0.78）。多变量 MR 分析证实 SCZ 对这些结局的影响与 HI 无关。
结论：SCZ遗传易感性对身心健康的影响可能不会受到社会经济差异的强烈影响。这表明需要针对 SCZ 的策略来减少影响患者和高危人群的负面健康结果。
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