8+铜死亡+铁死亡+分型生信思路，多热点搭配

今天给同学们分享一篇铜死亡+铁死亡联合分析的生信文章“Cross-talk between cuproptosis and ferroptosis regulators defines the tumor microenvironment for the prediction of prognosis and therapies in lung adenocarcinoma”，这篇文章于2023年1月17日发表在Front Immunol 期刊上，影响因子为8.786。

2021年，癌症占全球癌症死亡人数的25%。肺腺癌（LUAD）是癌症最主要的组织学亚型之一。尽管癌症治疗取得了巨大进展，但大多数国家2010年至2014年间LUAD患者的5年生存率在10%至20%之间。因此，识别新的生物标志物并全面了解潜在的治疗机制，以预测LUAD的有效治疗是重要的。

1. LUAD中铜死亡调节因子的遗传和转录改变

这项研究的工作流程如图1所示。作者的研究分析了14种铜死亡调节因子。为了揭示铜死亡调节因子的基因改变，作者简要概述了恶性肿瘤中非沉默体细胞突变的发生率。在UCEC、BLCA和CESC的TCGA队列中，铜死亡调节因子的突变发生率中等高，但在UVM中较低。在561个LUAD样本中，67个（11.94%）携带铜死亡调节因子突变（图2A）。ATP7A（4%）和ATP7B（3%）的突变频率最高，而LIAS、LIPT1、GCSH、PDHB、LIPT2和SLC31A1没有发现突变。GCSH、ATP7B、DBT、ATP7A和DLST之间表现出显著的突变共现。然而，在TCGA-LUAD队列中，有突变和没有突变的患者之间没有生存差异。检测到铜死亡调节因子的染色体位置，如图2B所示。在TCGA-LUAD队列中，分析了相邻非肿瘤和LUAD样本之间铜死亡调节因子的mRNA表达（图2C）。分析了铜死亡调节因子在NSCLC和正常肺上皮细胞中的表达（图2D）。此外，对CNV改变频率的探索确定，在LIPT2、SLC31A1和DLD中，CNV增益的发生率很高。为了发现遗传变异与mRNA表达之间的关系，作者发现具有CNV增益的LIAS显示出高mRNA表达（图2C）。有趣的是，表现出更高频率的CNV损失的DBT和FDX1显示出高表达。

图1 工作流程

图2 LUAD中铜死亡调节因子的遗传和表达变异

组织的单细胞图谱已成为评估恶性肿瘤中不同细胞类型临床相关性的重要工具。分析来自11个LUAD和11个非肿瘤样本的208506个细胞的全转录组数据库。根据细胞特异性标记物，作者确定了8种细胞类型，包括肺泡细胞、B细胞、癌症细胞、成纤维细胞、髓样细胞、T细胞、内皮细胞和肥大细胞（图2E）。所有肿瘤细胞均来源于肿瘤样品（图2F、G）。值得注意的是，在正常和癌组织样本中，T细胞在所有细胞亚群中所占比例最大（图2G）。基于scRNA-seq的分析，非肿瘤组织中FDX1、DLD和SLC31A1的表达远高于肿瘤组织中的表达，这与作者的批量测序分析结果一致（图2H）。单变量Cox回归分析确定了LUAD患者铜死亡调节因子的预后意义（图2I）。9种铜死亡调节因子的低水平与LUAD患者的高OS发生率显著相关。因此，作者的结果表明，非肿瘤和LUAD样本之间的遗传景观和铜死亡调节因子表达的高度异质性，表明铜死亡调节蛋白表达失衡在LUAD中至关重要。

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