项目文章（J Hepatol&IF:26.8）| CUT&Tag+转录组解析组蛋白新型修饰H3Q5ser调控HCC的发生机制

肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。由于进展迅速和治疗耐药，HCC患者的长期生存率并不理想。继续探索HCC进展的分子机制和确定新的靶向治疗方法以改进现有的治疗策略仍然非常重要。神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）也就是血清素，在肝癌细胞的免疫调节、血管生成、增殖和转移中起着至关重要的作用，然而其调控机制仍不明确。2019年3月，一篇Nature的文章发现5-HT能够通过TGM2调控H3Q5ser影响大脑神经元分化和发育。而5-HT与TGM2作为肝细胞癌中可能的促进因子，两者关联以及影响H3Q5ser参与的调控机制需要被进一步研究。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科的陈孝平院士、张必翔教授、张学武研究员在顶刊Journal of Hepatology（IF:26.8）发表了题为“TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway”的研究论文。研究发现TRIM28介导TGM2向MYC募集，促进H3Q5ser修饰MYC靶基因，从而促进HCC进展。此外，靶向TGM2转谷氨酰胺酶活性并与索拉非尼协同，具有作为HCC治疗方案的潜力。爱基百客Igenebook为该研究提供了CUT&Tag以及转录组的技术服务，协助寻找调控关键靶点。

图1 TGM2调控介导模型

  研究结果  

一、5-HT在HCC肿瘤组织中积累

为了评估HCC中的色氨酸代谢水平，作者分析了已发表的数据集，并证明主要的分解代谢途径犬尿氨酸（Kyn）途径在HCC中受到抑制。此外，与邻近的非肿瘤组织相比，HCC组织中色氨酸羟化酶1（TPH1，外周组织中5-HT合成的限速酶）的表达升高，提示HCC中Trp代谢的5-HT通路可能比邻近非肿瘤组织更活跃。

为了评估5-HT的摄取，作者测量了来自同济队列1的血清5-HT浓度，结果显示与健康供者相比，HCC患者的5-HT水平显著升高。此外，血清素转运体SERT和ENT4在肿瘤组织中高表达。负责降解5-HT的单胺氧化酶A（MAOA）在同济队列2的肿瘤组织中表达水平较低。此外，同济队列中人类HCC组织中的5-HT浓度远高于邻近非肿瘤组织。总的来说，与非肿瘤组织相比，5-HT在HCC组织中通过内源性合成和外源性摄取积累。